Salmonela Las bacterias que viven dentro de los macrófagos pueden sobrevivir al tratamiento con antibióticos y potencialmente generar resistencia mediante dos mecanismos diferentes que retardan o detienen su crecimiento.
iStock
Las bacterias resistentes a los antibióticos prosperan a pesar del tratamiento farmacológico, lo que puede provocar infecciones potencialmente mortales y a menudo incurables. Otras bacterias pueden existir en un estado preresistente. Para sobrevivir, deben crecimiento bacteriano Permite que surjan mutaciones que ayuden a las bacterias a tolerar el fármaco, o que los cambios de fenotipos las ayuden a persistir en su presencia. Una vez que termina el tratamiento con antibióticos, las pocas bacterias restantes pueden volver a crecer, restaurando la infección.1
Las infecciones que no pueden tratarse son un problema importante. Para buscar formas de combatir esta creciente amenaza para la salud, Peter Hill y sus colegas de la Facultad de Medicina de Harvard analizaron cómo surgen la tolerancia y la persistencia a los antibióticos.2 Recientemente informaron en Célula huésped y microbio Esa tolerancia proviene de mutaciones en genes relacionados con la producción de nutrientes, mientras que las bacterias persistentes activan una vía específica de reparación del ADN para sobrevivir.
“La resistencia a los antibióticos es, en cierto modo, la etapa final de un problema”, afirmó Peter Hill, actualmente investigador del Imperial College de Londres y coautor del trabajo reciente. “Si se pueden detener esos procesos iniciales, se puede detener el proceso final”.
Hacerse el muerto para sobrevivir
Para descubrir qué mutaciones eran responsables de la tolerancia, el equipo de Hill infectó macrófagos con una cepa de Salmonela que causa enfermedad diarreica recurrente,3 Indujeron tolerancia al exponerlas a antibióticos y secuenciaron los genomas de las bacterias supervivientes. Encontraron mutaciones que impedían que las bacterias fabricaran ciertas moléculas esenciales para la vida. Las bacterias que no pueden fabricar estos compuestos crecen lentamente, lo que hace que sobrevivan frente a los antibióticos que atacan a las células en división. Dado que las bacterias tolerantes solo crecen en entornos ricos en nutrientes, Hill vio que las bacterias tolerantes Salmonela eran sensibles a los antibióticos una vez que se trasladaron a condiciones favorables.
A continuación, el equipo estudió la persistencia de los antibióticos, que resulta de un cambio fenotípico que ralentiza o detiene temporalmente el crecimiento de una pequeña porción de bacterias sensibles a los antibióticos. Al igual que los microbios tolerantes, las bacterias persistentes crecieron lentamente, si es que lo hicieron, dentro de los macrófagos tratados con antibióticos. Pero los investigadores descubrieron que las bacterias persistentes Salmonela cobraron vida en los macrófagos una vez que eliminaron el estrés antibiótico.
Como la persistencia surge de un cambio fenotípico y no de una mutación, Hill y sus colegas realizaron una secuenciación de ARN en los persistentes para ver cómo el tratamiento con antibióticos afectaba la expresión genética en esta población latente. Observaron un aumento en una vía de respuesta al estrés que las bacterias inducen en respuesta a las roturas de doble cadena del ADN (DSB), un efecto secundario común de la replicación del genoma dentro de los macrófagos hostiles.
“Se suele suponer que cuando se produce la replicación del ADN, las bacterias pasan por un proceso de división celular”, afirmó Hill. “Hemos descubierto que la replicación del ADN, o al menos alguna forma de replicación del ADN, se produce en estas bacterias que no proliferan”.
Además, el equipo de Hill descubrió que para sobrevivir frente a los fármacos y los macrófagos, Salmonela Los persistentes necesitaban un mecanismo de reparación del ADN para activar la respuesta al estrés y reparar las DSB. Después de la reparación del daño, los persistentes reiniciaban la infección en nuevas células huésped, lo que imita las infecciones clínicas recurrentes.
Del laboratorio a la clínica
Analizar los macrófagos en un laboratorio ofrece mucha información, pero Hill y su equipo querían saber qué sucede durante las infecciones en el cuerpo humano. Obtuvieron muestras de pacientes de un virus similar. Salmonela Se analizaron las cepas bacterianas y se secuenciaron los genomas bacterianos. Para su sorpresa, no identificaron ninguna de las mutaciones de tolerancia que aparecieron en sus experimentos de cultivo celular. En cambio, el crecimiento de los aislados en macrófagos tratados con antibióticos imitó el de las bacterias persistentes; había una subpoblación que no era tan susceptible a los antibióticos y tenía una activación robusta de la respuesta de reparación del ADN.
“La observación de que los aislados clínicos parecen comportarse más cerca de los persistentes en términos de [DNA repair] “La respuesta es muy interesante”, escribió en un correo electrónico Nathalie Balaban, profesora de la Universidad Hebrea de Jerusalén que no participó en este estudio. “También sería bueno ver si [the clinical isolates] “reinfectar mejor los macrófagos”.
Comprender el papel de la reparación del ADN en la persistencia y la tolerancia ayudará a los investigadores a desarrollar otras estrategias de tratamiento para las infecciones bacterianas. El bloqueo de la reparación del ADN necesaria para Salmonela La supervivencia en combinación con el tratamiento con antibióticos puede detener la recaída de la infección y retardar el desarrollo de resistencia a los antibióticos.
Preguntas frecuentes
¿Qué es la resistencia a los antibióticos?
- Las bacterias resistentes a los antibióticos no son susceptibles al tratamiento y pueden crecer sin control a pesar del tratamiento, lo que puede provocar infecciones potencialmente mortales y a menudo incurables.
¿Puede reaparecer una infección después de tomar antibióticos?
- Algunas bacterias sensibles a los antibióticos reducen o detienen temporalmente su crecimiento en respuesta a los antibióticos, lo que les permite evitar los efectos de los fármacos y recuperarse después del tratamiento. Este proceso se denomina persistencia de los antibióticos.
Este artículo se publicó originalmente el 7 de marzo de 2022. Fue actualizado el 26 de agosto de 2024 por Deanna MacNeilDoctorado.
- PWS Hill, S. Helaine, “Persistencia y recaída de antibióticos. Salmonella enterica Infecciones,” en Células persistentes y enfermedades infecciosas K. Lewis, ed., Springer International Publishing, 2019, págs. 19-38.
- PWS Hill y otros, “La vulnerable versatilidad de Salmonela El antibiótico persiste durante la infección.” Microbio huésped celular, 29:1757-73.e10, 2021.
- CK Okoro y otros, “El análisis de polimorfismos de nucleótido único de alta resolución distingue entre recrudescencia y reinfección en la enfermedad recurrente invasiva no tifoidea por Salmonella typhimurium” Enfermedades infecciosas clínicas 54:955-63, 2012.
