FDesde las moscas de la fruta, que sobreviven apenas dos semanas, hasta las tortugas gigantes de los trópicos, que pueden vivir casi 200 años, cada especie tiene una expectativa de vida asignada. Pero, si bien la expectativa de vida de un organismo puede estar limitada por su biología, no todas sus células parecen regirse por las mismas reglas.
En 2023, el inmunólogo de la Universidad de Minnesota David Masopust y su equipo publicó hallazgos de que la misma población de células T podría transferirse de un ratón a otro, lo que dio como resultado células que sobrevivieron hasta 10 añosaproximadamente cuatro vidas útiles del ratón.1 Estas células inmunes comparativamente antiguas no sólo sobrevivieron sino que siguieron siendo funcionales: proliferaron en respuesta al antígeno apropiado, sin mostrar senescencia ni crecimiento descontrolado.
En un artículo reciente publicado en Envejecimiento naturalMasopust se asoció con inmunólogos Benjamin Youngblood y Caitlin Zebley en el St. Jude Children’s Research Hospital para estudiar la relojes epigenéticos en estas células de ratón que parecían desafiar el envejecimiento.2 A diferencia de la mayoría de las células, cuyos relojes funcionan al ritmo del paso del tiempo, los relojes de las células T parecían registrar los eventos de proliferación y continuaban funcionando mucho más allá de la vida natural del organismo. Esta investigación podría proporcionar información importante sobre fenómenos inmunológicos como la senescencia inmunitaria relacionada con la edad y Agotamiento de las células Tque puede desarrollarse en el contexto de cáncer o infecciones crónicas.3
“Es un modelo de ratón absolutamente notable y una gran herramienta para explorar las relaciones entre la historia replicativa, la edad epigenética y la edad cronológica”, escribió. Andrew Yatesun inmunólogo cuantitativo de la Universidad de Columbia que no participó en el estudio, en un correo electrónico a El científico.
En comparación con la mayoría de las demás células del cuerpo humano (y del ratón), las células T tienen patrones de proliferación muy diferentes. Antes de que un organismo se encuentre con un antígeno particular, como una proteína en una cepa específica del virus de la gripe o moléculas de azúcar en Estreptococo bacteria—posee sólo unas pocas células T con la maquinaria celular necesaria para responder a esta amenaza”.[Initially]“Las células son muy raras y no lo suficientemente abundantes como para ser realmente relevantes desde el punto de vista funcional”, dijo Masopust. “Pero cuando se contrae una infección, estas células se convierten en las células que se dividen más rápido en el cuerpo, dividiéndose cada seis horas… [so they] puede volverse numéricamente relevante antes de morir”. Una vez que se elimina la infección, esta población de células T se reduce, pero sigue siendo mucho más grande que antes de la exposición; las células están listas para entrar en acción con otra explosión de proliferación si encuentran nuevamente el mismo antígeno.
Masopust quería poner a prueba los límites de estas capacidades proliferativas. “Existe la idea de que cada célula de nuestro cuerpo sólo puede duplicar su población unas cuantas veces antes de volverse básicamente indivisible de forma permanente, un estado que la mayoría de la gente llama senescencia”.
Hay muchas pruebas de que las células T pueden volverse senescente Durante el envejecimiento, las infecciones crónicas y el cáncer.4 Sin embargo, los mecanismos que impulsan la senescencia en estas células no se han establecido de manera concluyente. “Pensamos que esto era contextual y no puramente una función de la proliferación o el historial de estimulación”, dijo Masopust. “Y estábamos dispuestos a apostar por eso”.
Para comprobar esta hipótesis, Masopust y su equipo necesitaban un sistema que les permitiera separar los factores intrínsecos y extrínsecos de las células. En un grupo inicial de ratones, los investigadores generaron un ejército de células T de memoria específicas para un determinado antígeno mediante un protocolo cuidadosamente programado de vacunaciones y dosis de refuerzo. A continuación, transfirieron algunas de estas células T de memoria a nuevos ratones, les administraron las vacunas para inducir la proliferación y comenzaron todo el proceso de nuevo.
“Seguimos haciéndolo una y otra vez hasta que se volvió absurdo”, recuerda Masopust. Finalmente, transfirieron las células T a nuevos ratones hasta 17 veces en el transcurso de la década siguiente. Como demostró el equipo de Masopust en su artículo de 2023, estas células antiguas siguieron funcionando y cumplieron con sus funciones según fuera necesario sin caer en la senescencia ni en un crecimiento descontrolado.
En el presente estudio, los investigadores examinaron el funcionamiento interno de estas células y descubrieron que los relojes epigenéticos de las células seguían funcionando mucho más allá de la vida normal de un ratón. A medida que las células T envejecían a lo largo de múltiples pases, la metilación de todo el genoma disminuía gradualmente y los investigadores observaron cambios en los perfiles epigenéticos de varios loci genéticos, incluidos los genes que regulan la supresión tumoral y la oncogénesis. Estos hallazgos sugieren una posible conexión entre los relojes y los mecanismos que ayudan a las células T envejecidas a evitar la senescencia replicativa, pero aún no está claro hasta qué punto estos cambios epigenéticos simplemente registran la historia celular (o si promueven activamente la longevidad alterando la expresión genética).
Los investigadores también tenían curiosidad por saber qué registraban los relojes de las células T. Los relojes epigenéticos tradicionales registran el tiempo cronológico, pero los relojes de las células T parecían funcionar de manera diferente, lo que sugiere que este reloj registraba la historia de proliferación de la célula en lugar de su edad.
Pero, ¿funcionaba este reloj según reglas similares en las células T humanas? En los seres humanos sanos, las células T vírgenes, que no han sufrido un evento de proliferación inducida por antígenos, parecían jóvenes independientemente de la edad real del donante. Sin embargo, los pacientes pediátricos con leucemia linfoblástica aguda de células T, en la que las células experimentan una proliferación rápida y descontrolada, tenían células T que, según este reloj epigenético, tenían entre 100 y 200 años de edad, aunque ninguno de los pacientes tenía más de 15 años.
Yates, sin embargo, mencionó una advertencia importante, que los investigadores también reconocieron en el artículo. “El proceso iterativo de trasplante puede, al menos en parte, estar seleccionando estados epigenéticos establecidos que confieren aptitud, en lugar de cambios en la metilación que se adquieren progresivamente y dentro de los linajes celulares a lo largo del tiempo. Estas alternativas son difíciles de desentrañar”, escribió Yates. En otras palabras, puede ser difícil determinar hasta qué punto estos cambios epigenéticos son marcadores de la historia celular o si las células que adquirieron cambios epigenéticos particulares fueron las únicas células capaces de sobrevivir y proliferar.
De todas formas, Masopust cree que existen muchas direcciones futuras potenciales para esta investigación. Comprender el proceso de envejecimiento de las células T y las “reglas” que determinan si una célula T envejecida sigue siendo funcional o se vuelve senescente podría brindar información para nuevas estrategias para combatir el deterioro inmunológico relacionado con la edad.
De manera similar, dijo Masopust, “podríamos aprender sobre la regulación de [T cell] “El problema con estas células es que generan suficientes para que tengan durabilidad y no se agoten”, añadió. Al estudiar las células T multivitamínicas, que pueden expandirse fácilmente y parecen resistentes al agotamiento, Masopust espera identificar estrategias que puedan evocar estas mismas propiedades en la lucha contra el cáncer. receptor de antígeno quimérico (CAR) Células T para pacientes.