W.en todo el mundo, más de tres millones de personas pierden la vida cada año debido a afecciones que dañan los pulmones, como la enfermedad pulmonar obstructiva crónica o la fibrosis quística.1 En cambio, menos de 5.000 personas por año tienen la suerte de recibir trasplantes de pulmón que les salvan la vida.2 Sin embargo, los receptores de trasplantes todavía enfrentan muchos desafíos, incluyendo toda una vida de medicamentos inmunosupresores con efectos secundarios potencialmente graves y una vida de más de 40 por ciento de trasplante Tasa de fracaso en los primeros cinco años.3
en un estudio reciente en Medicina traslacional científicainmunólogo de trasplantes Rainer Blasczyk y su equipo de la Facultad de Medicina de Hannover presentaron una posible solución a estos problemas en un modelo de minicerdo.4 En lugar de administrar inmunosupresores, lo que Blasczyk comparó con cegar el sistema inmunológico del paciente, dejando al individuo vulnerable a infecciones e incluso a ciertos tipos de cáncerlos investigadores suprimieron proteínas inmunes clave en el pulmón donado, volviéndolo inmunológicamente invisible.5
Modificar el órgano en lugar del receptor no es una idea nueva, pero es importante, dijo Jeffrey Plattbiólogo de trasplantes de la Facultad de Medicina de la Universidad de Michigan que no participó en este trabajo. “Si se puede introducir algo que afecte al órgano donado, entonces se puede preservar el sistema inmunológico del receptor. Y en el trasplante de pulmón, eso es realmente importante porque el pulmón es uno de los primeros objetivos de los organismos infecciosos”.
Sin embargo, excepto en los trasplantes entre gemelos idénticos, es necesario algún tipo de manipulación inmunológica. Después de un trasplante, las células inmunitarias del huésped pueden detectar fácilmente el órgano donado gracias a unas moléculas de la superficie celular llamadas proteínas del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC). Estos también se conocen como antígenos leucocitarios humanos (HLA) o antígenos leucocitarios porcinos (SLA), según la especie, y están codificados por genes que son muy variables entre individuos. Las diferencias entre las moléculas MHC del donante y del huésped permiten que el sistema inmunológico reconozca el órgano del donante como ajeno; mayores desajustes del MHC provocan una respuesta inmune más fuerte y aumentan el riesgo de rechazo. Por lo tanto, los investigadores razonaron que reducir la expresión de MHC del órgano podría ayudarlo a evadir el ataque inmunológico.
Sin embargo, eliminar completamente la expresión del MHC crearía su propio conjunto de problemas. “[The antigens] No están hechos para complicar el trasplante”, afirmó Blasczyk. En cambio, proporcionan al sistema inmunológico información crucial sobre lo que sucede dentro de la célula.
“Cuando estos antígenos ya no están presentes en una célula, el sistema inmunológico piensa que algo anda mal con la célula y que la célula ya no quiere ser examinada por el sistema inmunológico”, dijo. Estas células sin MHC son luego objetivo de destrucción por células asesinas naturales.
Blasczyk y su equipo necesitaban una estrategia que les permitiera reducir, pero no eliminar, la expresión de SLA en los pulmones del minicerdo donante. También necesitaban un tratamiento que pudieran administrar rápidamente, ya que un órgano permanece viable durante un tiempo limitado después de ser extraído del organismo donante.
Durante el breve tiempo del pulmón ex vivo, los investigadores utilizaron vectores lentivirales para introducir ARN en horquilla corta (shRNA) que se dirigieron a transcripciones de ARNm cruciales para la expresión de proteínas SLA y desencadenaron su destrucción. Al diseñar intencionalmente secuencias imperfectas de shRNA, los investigadores se aseguraron de que algunas transcripciones pudieran filtrarse, lo que resultaría en niveles residuales de expresión de SLA.
Blasczyk y su equipo demostraron previamente la eficacia de esta estrategia en Pulmones de minicerdo ex vivo.6 Después de este estudio de prueba de concepto, llegó el momento de probar cómo les fue a los órganos cuando se trasplantaron a minicerdos que no coincidían con SLA. Un grupo de minicerdos recibió trasplantes de pulmón tratados con shRNA, mientras que un grupo de control recibió un trasplante sin modificar. Después de la cirugía, ambos grupos recibieron inmunosupresores durante 28 días, tras lo cual se retiraron los fármacos.
Cinco de los siete cerdos del grupo de tratamiento sobrevivieron durante el período de seguimiento de dos años. Por el contrario, los siete cerdos que recibieron órganos no modificados murieron en tres meses. De acuerdo con estos hallazgos, los cerdos del grupo de tratamiento tenían perfiles inmunológicos mejorados: setenta días después del trasplante, tenían menos anticuerpos específicos del donante, sus células T eran menos reactivas a las células del donante y tenían niveles más bajos de granzima B, una Proteína que promueve la muerte celular.
Esta investigación puede representar un paso hacia la mejora del proceso de trasplante de pulmón al reducir el riesgo de rechazo, así como la dependencia de medicamentos inmunosupresores potencialmente dañinos. Sin embargo, Platt expresó algunas reservas sobre cómo este trabajo podría trasladarse a los pacientes humanos. “El hecho de que aquí no haya rechazo con esta manipulación… sí, eso es significativo y puede ser el primer informe de algo que podría mejorar o prevenir [transplant rejection]. Pero la barrera es más baja de lo que sería para los trasplantes de persona a persona y, por lo tanto, es posible que en realidad no prediga el tipo de resultado que se vería en un ser humano”.
De hecho, una reciente análisis genético de esta raza de minicerdos concluyó que los datos apuntaban hacia “una diversidad SLA restringida en esta raza de cerdos, lo que podría ser un factor limitante en estudios posteriores de alotrasplantes de donantes no coincidentes”.7 Y aunque los pulmones genéticamente modificados mostraron una supervivencia a largo plazo, Platt señaló que “los pulmones de control también sobrevivieron mucho más tiempo de lo que cabría esperar después del cese de la inmunosupresión”.
“Aun así, hay varios aspectos del documento que considero importantes”, señaló. “Uno es el efecto duradero logrado con la transferencia lentiviral… Eso podría, por ejemplo, hacer posible reparar genéticamente órganos ex vivo o introducir o suprimir la expresión de otros genes”.
En general, dijo Platt, este estudio buscó abordar un tema apremiante en medicina. “El problema de la insuficiencia pulmonar es muy grande… y el trasplante podría resolverlo. Eso tendría un enorme impacto en la salud pública”.
Declaración de conflictos de intereses: Rainer Blasczyk posee una patente titulada “Método para modificar genéticamente un tejido vascularizado” y es el fundador y director ejecutivo de la startup Allogenetics.