Anorte estimado 20 por ciento de los adultos en los EE. UU. experimentan dolor crónico.¹ Para ayudar a los pacientes a controlar su afección, los médicos han empleado un tipo principal de fármaco para aliviar el dolor: los opioides. Con su capacidad para reducir el dolor debilitante, los opioides también conllevan efectos secundarios graves, como hiperalgesia y depresión respiratoria. Las propiedades altamente adictivas de los opioides han llevado a un uso indebido y una dependencia generalizados, alimentando una crisis de opioides devastadora que ha afectado a innumerables personas y comunidades en todo el mundo.

Mientras que algunos investigadores se han centrado en desarrollar nuevas estrategias y tratamientos para aliviar el dolor, otros han buscado mejorar los tratamientos existentes.

Investigadores de la Universidad de Arizona aumentó las propiedades analgésicas del opioide morfina mediante la inhibición de una isoforma de la proteína de choque térmico 90 (Hsp90).² El enfoque también redujo la tolerancia a la morfina sin aumentar los efectos secundarios no deseados. Los hallazgos, publicados en Informes Científicosreveló un objetivo novedoso que los científicos podrían explorar para mejorar el perfil de eficacia y seguridad de los opioides para el tratamiento del dolor.

“Ésta es una separación realmente fascinante de la farmacología. [of morphine],» dicho Mark Hutchinsonfarmacólogo biológico de la Universidad de Adelaida que no participó en el estudio.

Durante casi una década, el farmacólogo John Streicher y su equipo de la Universidad de Arizona han estudiado la señalización de opioides en el cerebro con el objetivo de mejorar los fármacos opioides. Anteriormente descubrieron que la proteína Hsp90, que se estudia con mayor frecuencia por su papel en la degradación de proteínas relacionada con el calor, señalización de opioides regulada.³ Sin embargo, se desconocía si la proteína contribuía a los efectos analgésicos de la morfina.

Para probar esto, los investigadores inyectaron el inhibidor de Hsp90 KU-32 en la médula espinal de ratones antes del tratamiento con morfina y luego expusieron a los animales a la prueba del movimiento de la cola, un modelo de dolor establecido en ratones. Cuando las colas de los ratones se colocan sobre una superficie caliente, las alejan; una demora más larga antes del movimiento indica un nivel más bajo de dolor. Los ratones tratados con KU-32 y morfina mostraron una respuesta retardada de movimiento de la cola en comparación con los ratones que recibieron solo morfina, lo que sugiere que el bloqueo de Hsp90, en combinación con el opioide, mejoró la tolerancia al dolor.

Streicher y su equipo también probaron la combinación de fármacos en un modelo de dolor crónico en ratones. Tres semanas después de la inyección de una proteína del VIH, que induce neuropatía periférica, el equipo trató a los ratones con KU-32 más morfina y descubrió que aumentaba el alivio del dolor más que la morfina sola.

En estos modelos, la inhibición de Hsp90 mejoró los efectos de alivio del dolor de la morfina entre dos y tres veces, pero no sus efectos secundarios. Los ratones que recibieron el tratamiento combinado no experimentaron un empeoramiento del estreñimiento o la depresión respiratoria (dos de los principales efectos secundarios del uso de opioides en humanos) más allá de lo observado con la morfina sola. Además, descubrieron que KU-32 no alteraba el aprendizaje de recompensa en comparación con la morfina sola, lo que sugiere que no aumentaba las propiedades adictivas de la morfina.

“Si puedes modificar el [proteins] cierto, puedes obtener más de lo bueno sin obtener más de lo malo”, dijo Hutchinson.

Aunque el tratamiento combinado mejoró el alivio del dolor cuando se administró a la médula espinal, Streicher y sus colegas encontraron previamente que la inhibición de Hsp90 en el cerebro bloqueó estos efectos, lo que sugiere que los efectos de Hsp90 eran específicos de la región.⁴ En otro estudio, mostraron cómo se activaban diferentes isoformas de Hsp90. diferentes vías en el cerebro y médula espinal.⁵ En el presente estudio, administraron inhibidores sistémicos de diferentes isoformas de Hsp90 y descubrieron que apuntar a Hsp90β, que se expresa principalmente en la médula espinal, recapituló el alivio mejorado del dolor proporcionado por la morfina y KU-32.

«Es una herramienta realmente poderosa para decir que no todo es Hsp90, sino que en realidad es un subconjunto», dijo Hutchinson. «Eso abre la posibilidad de realizar algunos estudios de seguimiento realmente específicos para analizar los mecanismos definidos sobre cómo este sistema está logrando realmente estos beneficios para el uso de opioides en el futuro desarrollo farmacológico».

Antes de que puedan probar si los hallazgos se traducirán en humanos en ensayos clínicos, Streicher dijo que necesitan mejorar el diseño y la administración de los inhibidores de Hsp90 y comprender mejor el mecanismo por el cual el bloqueo de Hsp90 conduce al alivio del dolor.

“Los efectos secundarios deberían reducirse, pero eso aún no se ha demostrado plenamente. Intentamos ser diversos en cuanto a los efectos secundarios y los modelos de dolor probados, pero apenas lo conseguimos todo”, afirmó Streicher. «Hay mucho más que eso en la experiencia humana».

Pero los hallazgos sugieren que los fármacos específicos de isoformas pueden ser cruciales para los pacientes que necesitan tratamiento a largo plazo para el dolor crónico, afirmó Streicher. Sin embargo, algunos de estos fármacos específicos de isoformas tienen efectos secundarios, por lo que encontrar el adecuado es el principal objetivo del equipo. «Se podría simplemente elegir la variante molecular que le brinda el beneficio que desea, y no la otra variante molecular que provoca efectos secundarios como la degeneración de la retina», añadió.