In 2016, biólogo del cáncer johanna joyce del Centro Oncológico Memorial Sloan Kettering publicado un estudio en Ciencia que examinó los efectos de una terapia dirigida a macrófagos en el glioblastoma multiforme (GBM), un tumor cerebral común y agresivo.1 Descubrió que en modelos preclínicos de ratones, los tumores GBM retrocedieron en respuesta a la terapia, pero con resultados mixtos a largo plazo. Aproximadamente la mitad de las veces, los tumores reaparecían. En la otra mitad, permanecieron en un estado completamente inactivo.
“En todos los casos en los que encontramos una recurrencia del tumor, siempre fue adyacente a una cicatriz que se había formado en el cerebro”. Dijo Joyce. “Esto realmente nos hizo pensar: ¿es causal o consecuente?”
en un estudio reciente publicado en Célula cancerosaJoyce, ahora en la Universidad de Lausana, reveló los resultados de la investigación de su equipo sobre esta cuestión.2 Los investigadores descubrieron que el tejido cicatricial fibrótico formado después del tratamiento dirigido a macrófagos actúa como un puerto seguro para las células cancerosas latentes y contribuye activamente a la recurrencia del GBM resistente. Más importante aún, descubrieron que el proceso de formación de cicatrices y, por lo tanto, la recurrencia del tumor, se puede detener.
Un nuevo estudio reveló que las cicatrices fibróticas asociadas al tratamiento contribuyen directamente a la recurrencia del glioblastoma (vasculatura en rojo) al proteger las células tumorales latentes del sistema inmunológico (los macrófagos y la microglía asociados al tumor se muestran aquí en verde y blanco).
Laboratorio de la profesora Johanna Joyce, Universidad de Lausana
“Esta investigación es crucial porque el glioblastoma sigue siendo uno de los cánceres más difíciles de tratar, con una alta tasa de recurrencia a pesar de las terapias intensivas. El estudio arroja luz sobre los mecanismos impulsados por la fibrosis que permiten que las células tumorales sobrevivan después del tratamiento”. Misty Jenkinsescribió en un correo electrónico un inmunólogo del Instituto de Investigación Médica Walter y Eliza Hall que estudia el cáncer cerebral y no participó en la investigación.
Para mapear el terreno celular y molecular del tejido cicatricial, Joyce y su equipo aplicaron un enfoque multiómico integrado al tejido cicatricial: proteómica basada en espectrometría de masas, secuenciación de ARN unicelular y transcriptómica espacial.
Dada la naturaleza fibrótica de las cicatrices, razonaron que las proteínas de la matriz extracelular (MEC) serían prominentes. “De hecho, descubrimos que muchas proteínas diferentes de la matriz extracelular (muchos colágenos, fibronectina… etc.) estaban enriquecidas en la cicatriz”, comentó Joyce.
Joyce y su equipo desarrollaron un modelo de aprendizaje automático que les permitió integrar los resultados de experimentos de inmunofluorescencia secuenciales realizados en una variedad de momentos posteriores al tratamiento con los datos ómicos. “Al hacer esto en un transcurso del tiempo, de manera dinámica, eso realmente nos permitió identificar las redes clave dentro del microambiente del tumor, los tipos de células que parecían ser los nodos de esas redes, y cómo eso cambió en respuesta a la intervención terapéutica. , y cómo, en el contexto de la recurrencia, esas redes se reestructuraron por completo”, explicó Joyce.
La imagen muestra la representación de un glioblastoma para análisis espacial, con células del microambiente tumoral delineadas mediante un proceso de software computacional. En esta imagen se pueden observar regiones de necrosis tumoral, infiltración de células inmunes y abundante vascularización.
Spencer Watson y Johanna Joyce, Universidad de Lausana
Los resultados revelaron que las células similares a los fibroblastos impulsaban predominantemente la fibrosis y la formación de cicatrices en el tejido posterior al tratamiento, extendiéndose gradualmente sobre la región donde solía estar el tumor y secretando las proteínas de la MEC. La cicatriz resultante actúa como un nicho de supervivencia protumoral, albergando las células cancerosas restantes y protegiéndolas del sistema inmunológico, pero manteniéndolas temporalmente en un estado no proliferativo.
Al marcar las células tumorales en ratones genéticamente modificados con proteína verde fluorescente (GFP), Joyce y sus colegas observaron cómo los tumores retroceden y recurren. En algunos casos, incluso una sola célula tumoral positiva para GFP podía verse al acecho en el tejido cicatricial durante muchos meses antes de emerger, reactivando los programas de proliferación y provocando que los tumores asomaran sus feas cabezas una vez más. “Probablemente sea uno de los hallazgos más sorprendentes del artículo, donde se ven estas imágenes y [the cancer cells] En realidad están en el proceso de dejar la cicatriz”, añadió Joyce.
Estos resultados plantearon la pregunta: ¿Se podría detener la formación de cicatrices? Y si es así, ¿se podría prevenir la recurrencia? Como pronto descubrió el equipo, esta era la parte complicada. En primer lugar, intentaron inhibir la señalización del factor de crecimiento transformante beta (TGF-β), que les había parecido una vía clave que impulsa la fibrosis, en ratones. No hubo ningún efecto.
La profesora Johanna Joyce, actualmente de la Universidad de Lausana, descubrió por qué los tumores de glioblastoma recurren con tanta frecuencia y desarrolló un enfoque de terapia combinada para prevenirlo.
Johanna Joyce, Universidad de Lausana
A continuación, probaron un tratamiento antiinflamatorio de amplio espectro para prevenir las vías de neuroinflamación, que también se habían destacado como impulsoras de la fibrosis y la formación de cicatrices. Una vez más, no vieron ningún efecto. Incluso estas dos terapias en combinación no mostraron ninguna reducción en la formación de cicatrices ni una mayor supervivencia de los animales.
El avance que esperaban se produjo cuando probaron la inhibición de la señalización de TGF-β y el tratamiento antiinflamatorio con la terapia original dirigida a macrófagos. “Lo que encontramos es que estos tres medicamentos en combinación esencialmente bloquearon la formación de cicatrices”, dijo Joyce. En un estudio preclínico a largo plazo, todos los ratones que recibieron el tratamiento, excepto uno, sobrevivieron.
Un aspecto intrigante del GBM es que otros tratamientos, como la cirugía, la quimioterapia y la radiación, también suelen provocar cicatrices fibróticas y recurrencia del tumor. Uno de los próximos pasos de Joyce y su equipo es explorar las cicatrices que surgen de estos otros tratamientos para determinar si los mecanismos de formación de cicatrices y recurrencia del tumor son los mismos y si también se pueden prevenir. La investigación “… podría mejorar las tasas de supervivencia, que actualmente son muy bajas para los pacientes con glioblastoma”, resumió Jenkins.
Referencias
- Codorniz DF, et al. El microambiente tumoral subyace a la resistencia adquirida a la inhibición del CSF-1R en los gliomas.. Ciencia. 2016;352(6288):aad3018.
- Watson SS, et al. La respuesta fibrótica a la terapia anti-CSF-1R potencia la recurrencia del glioblastoma. Célula cancerosa. 2024;42(9):1507-1527.e11.