En un hallazgo que podría remodelar nuestra comprensión de los trastornos sanguíneos relacionados con la edad, los investigadores han identificado un metabolito bacteriano que fluye hacia el torrente sanguíneo a medida que envejecemos y acelera el crecimiento de células pre-leucémicas potencialmente peligrosas.
Los científicos de múltiples instituciones de investigación descubrieron que la heptosa ADP, una sustancia producida exclusivamente por bacterias gramnegativas en el intestino, aparece en el torrente sanguíneo de los adultos mayores y promueve la expansión de las células madre de sangre mutada, una condición conocida como hematopoiesis clonal del potencial indeterminado (chip).
ChIP afecta a aproximadamente el 10-20% de las personas mayores de 70 años y aumenta sustancialmente su riesgo de desarrollar cánceres de sangre y enfermedades cardiovasculares. Si bien solo una pequeña fracción de individuos con progreso de ChIP a leucemia, el predictor más fuerte de esta progresión es la acumulación de estas células sanguíneas mutantes.
El estudio, Publicado en la naturalezarevela que los cambios relacionados con la edad en las barreras intestinales permiten que este metabolito bacteriano se filtre en circulación, donde encuentra un objetivo listo en las células pre-leucémicas.
“A pesar de las asociaciones conocidas entre ChIP y una mayor mortalidad por todas las causas, nuestra comprensión de los factores ambientales y regulatorios que subyacen a este proceso durante el envejecimiento sigue siendo rudimentario”, escribieron los investigadores en su artículo.
Lo que hace que este descubrimiento sea particularmente intrigante es el mecanismo involucrado. El equipo descubrió que las células pre-leucémicas que llevan mutaciones en el gen DNMT3A expresan niveles más altos de ALPK1, el único receptor conocido para la heptosa ADP en células humanas. Cuando ADP-heptosa se une a este receptor, desencadena cambios que le dan a las células mutadas una ventaja competitiva sobre las sanas.
El equipo de investigación confirmó este proceso a través de múltiples experimentos de laboratorio. Cuando trasplantaron las células madre de sangre mutante dnmt3a en ratones y luego las expusieron a la heptosa ADP, las células mutantes se multiplicaron significativamente y las células normales superadas. Cuando eliminaron genéticamente el receptor ALPK1, esta ventaja desapareció por completo.
La importancia se extiende más allá de los trastornos sanguíneos. Los investigadores encontraron que los niveles de ADP-heptosa en pacientes con ChIP se asociaron con tasas más altas de hipertensión y tromboembolismo venoso, lo que sugiere que este producto bacteriano puede contribuir a los riesgos cardiovasculares ya relacionados con el ChIP.
El Dr. Daniel Starczynowski, uno de los autores del estudio, y sus colegas sugieren que estos hallazgos podrían abrir nuevas posibilidades terapéuticas. Si los científicos pueden desarrollar métodos para bloquear la interacción ADP-Heptosa-Alpk1, podrían evitar que el ChIP progrese a leucemia o reduzca sus afecciones inflamatorias asociadas.
El trabajo conecta varios dominios biológicos importantes (envejecimiento, salud intestinal, inflamación y cáncer, agregando evidencia al creciente reconocimiento de que nuestro microbioma influye en la salud de una manera mucho más allá del sistema digestivo.
A medida que las poblaciones envejecen en todo el mundo, comprender los mecanismos específicos que impulsan las enfermedades relacionadas con la edad se vuelve cada vez más crucial. Esta investigación sugiere que mantener la integridad de la barrera intestinal podría ser otro factor importante en el envejecimiento saludable y las estrategias de prevención del cáncer.
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