Investigadores de la Universidad de Virginia y el Instituto Salk han identificado una molécula cuya ausencia puede explicar el cableado cerebral defectuoso que se observa en el síndrome de Down. La molécula, llamada pleiotrofina, parece esencial para desarrollar las conexiones entre las células cerebrales y restaurar su función cerebral mejorada en ratones adultos mucho después de que sus sistemas nerviosos se hayan formado por completo.
El hallazgo sugiere un enfoque fundamentalmente diferente para tratar el síndrome de Down. A diferencia de estrategias anteriores que habrían requerido intervención durante períodos estrechos de desarrollo fetal, este método funcionó incluso después de que el cerebro había madurado, abriendo posibilidades que no estaban disponibles antes.
“Este estudio es realmente emocionante porque sirve como prueba de concepto de que podemos apuntar a los astrocitos, un tipo de célula en el cerebro especializada en secretar moléculas moduladoras de sinapsis, para reconectar los circuitos cerebrales en edades adultas”, dijo la investigadora Ashley N. Brandebura, quien realizó el trabajo en el Instituto Salk y ahora está en la Facultad de Medicina de la UVA.
Una molécula que da forma a las conexiones cerebrales
El síndrome de Down afecta aproximadamente a 1 de cada 640 bebés que nacen en los Estados Unidos cada año. La afección, causada por una copia adicional del cromosoma 21, provoca discapacidad intelectual, retrasos en el desarrollo y diversas complicaciones médicas. Los escáneres cerebrales revelan que los niños con síndrome de Down tienen cerebros más pequeños que los niños típicos, y las diferencias surgen ya en el segundo trimestre del embarazo.
El equipo de investigación, dirigido por Nicola J. Allen de Salk, examinó proteínas en el cerebro de ratones criados para modelar el síndrome de Down. Se centraron en la pleiotrofina porque aparece en niveles elevados durante los momentos críticos del desarrollo del cerebro y desempeña funciones esenciales en la formación de sinapsis, las uniones donde se comunican las células nerviosas. En ratones con síndrome de Down, los niveles de pleiotrofina se redujeron notablemente.
La pleiotrofina es producida principalmente por los astrocitos, células cerebrales con forma de estrella que sostienen a las neuronas de múltiples maneras. Los investigadores encontraron que los astrocitos contenían aproximadamente el doble de pleiotrofina que otro tipo de células llamadas células precursoras de oligodendrocitos, y aproximadamente seis veces más que la microglía. Los niveles de proteína alcanzan su punto máximo durante las dos primeras semanas después del nacimiento en ratones, exactamente cuando las sinapsis se forman más rápidamente, y luego disminuyen a medida que el cerebro madura.
Entregando la molécula donde se necesita
Para comprobar si la restauración de la pleiotrofina ayudaría, los científicos utilizaron virus modificados como vehículos de distribución. Despojaron a los virus de sus componentes causantes de enfermedades y los cargaron con instrucciones genéticas para producir pleiotrofina, luego inyectaron estos portadores en ratones a los 60 días de edad, mucho más allá de la ventana típica de desarrollo cerebral.
Los resultados fueron sorprendentes. En el hipocampo, una región del cerebro crucial para la memoria, las neuronas de los ratones con síndrome de Down tratados desarrollaron ramas más largas y complejas y desarrollaron más espinas dendríticas, las pequeñas protuberancias donde se forman las sinapsis. El tratamiento también aumentó el número de sinapsis funcionales y mejoró una forma de plasticidad a corto plazo, la capacidad del cerebro para fortalecer las conexiones, que se había visto afectada en los ratones con síndrome de Down.
“Estos resultados sugieren que podemos utilizar astrocitos como vectores para entregar moléculas inductoras de plasticidad al cerebro. Esto algún día podría permitirnos reconectar conexiones defectuosas y mejorar el rendimiento del cerebro”.
Las mejoras se produjeron a pesar de que los ratones eran adultos cuando fueron tratados. Esto es importante porque significa que la intervención no tiene que ocurrir durante los períodos de desarrollo breves y precisos que serían casi imposibles de cronometrar en los embarazos humanos.
Los investigadores no creen que la deficiencia de pleiotrofina cuente toda la historia del síndrome de Down. Trabajos anteriores del laboratorio de Allen demostraron que los astrocitos en ratones con síndrome de Down no sólo producen menos de algunas moléculas beneficiosas, sino que también producen en exceso otras potencialmente dañinas. El panorama completo probablemente involucra múltiples factores que trabajan juntos.
Brandebura destacó que el enfoque podría ir más allá del síndrome de Down. “Esta idea de que los astrocitos pueden liberar moléculas para inducir la plasticidad cerebral tiene implicaciones para muchos trastornos neurológicos, incluidos otros trastornos del desarrollo neurológico como el síndrome del X frágil, pero también tal vez incluso para trastornos neurodegenerativos como la enfermedad de Alzheimer”, dijo. La investigación demostró que los niveles de pleiotrofina también se redujeron en modelos de ratón con síndrome de Rett y síndrome de X frágil.
El trabajo aún está lejos de la aplicación clínica. Los ratones, aunque son modelos útiles, no replican perfectamente el síndrome de Down humano. Las pruebas de comportamiento no mostraron mejoras, aunque sí las mediciones anatómicas y eléctricas. Y la introducción de virus modificados en cerebros humanos plantea cuestiones de seguridad que requerirán pruebas exhaustivas.
Aun así, la prueba de concepto importa. Si los astrocitos pueden reprogramarse para entregar las moléculas adecuadas en el momento adecuado, podría proporcionar una nueva forma de abordar no sólo el síndrome de Down sino también una serie de afecciones en las que los circuitos cerebrales no se forman o no funcionan correctamente.
Informes celulares: 10.1016/j.celrep.2025.116300
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