¿Puede realmente la esperanza curar? Cómo el sistema de recompensa de su cerebro podría aumentar la inmunidad

El escáner cerebral mostró algo inesperado. El voluntario yacía dentro de la máquina de resonancia magnética funcional, ensayando mentalmente estrategias para activar su circuito de recompensa: imaginando unas vacaciones tropicales, recordando momentos de alegría. Una pequeña región en lo profundo de su cerebro medio se iluminó como un faro. Tres semanas más tarde, después de recibir la vacuna contra la hepatitis B, sus niveles de anticuerpos aumentaron significativamente más que los de la mayoría de los demás participantes. La conexión parecía casi absurda: ¿tener pensamientos felices, desarrollar una mejor inmunidad?

Eso es exactamente lo que demostraron Nitzan Lubianiker y sus colegas de la Universidad de Tel Aviv en un ensayo aleatorio doble ciego publicado este mes. Estudiaron a 85 participantes que se sometieron a un entrenamiento de neurofeedback para controlar su actividad cerebral. Las personas que aumentaron de manera más efectiva la actividad en el área tegmental ventral (el VTA, un centro de procesamiento de recompensas no más grande que un hueso de cereza) mostraron las respuestas inmunes más fuertes a la vacunación. La correlación era específica, mensurable y completamente nueva en humanos.

Estos hallazgos impulsan décadas de investigación sobre placebos hacia nuevos territorios. Los científicos han documentado ampliamente los beneficios clínicos de las expectativas positivas, pero apenas han comenzado a comprender los mecanismos neuronales subyacentes. Este estudio demuestra por primera vez en humanos que las estrategias mentales conscientes pueden activar circuitos de recompensa específicos para influir de manera mensurable en los resultados inmunológicos.

El ratón que luchó contra las infecciones con optimismo

Los hallazgos humanos no surgieron de la nada. Los investigadores ya habían vislumbrado este vínculo cerebro-inmune en ratones, donde la evidencia era más directa. (Se puede manipular el cerebro de un ratón de maneras que serían éticamente imposibles en las personas). En 2016, Asya Rolls y sus colegas del Technion en Haifa utilizaron quimiogenética para activar artificialmente neuronas de dopamina en el VTA del ratón. ¿El resultado? Los ratones eliminaron las infecciones bacterianas más rápidamente y mostraron un crecimiento tumoral reducido.

Un año después, otro estudio reveló algo notable. Cuando los investigadores desencadenaron optogenéticamente la actividad VTA relacionada con la recompensa (o incluso simplemente dejaron que los ratones macho se encontraran con las hembras, lo que activa naturalmente este circuito), indujeron un estado proinflamatorio. Se bloqueó la actividad del VTA y estos cambios inmunitarios desaparecieron. Resultó que el sistema de recompensa no sólo hacía que los ratones se sintieran bien con sus parejas potenciales. Preparó sus cuerpos para manejar los desafíos microbianos que podrían seguir a los encuentros sociales.

Pero los cerebros de roedores y los cerebros humanos son bestias diferentes. Los estudios de correlación en personas habían insinuado vínculos entre la actividad neuronal relacionada con la recompensa y marcadores inmunológicos como la inflamación, pero nadie había demostrado la causalidad. ¿Podrían los humanos aprovechar conscientemente sus circuitos de recompensa para moldear la inmunidad?

Enseñar al cerebro a potenciarse

Ingrese la neurorretroalimentación. La técnica funciona como un gimnasio mental. Los participantes ven lecturas en tiempo real de su actividad cerebral y aprenden qué estrategias mentales la impulsan en las direcciones deseadas. El equipo de Lubianiker dividió a los participantes en tres grupos: uno entrenado para regular positivamente la red mesolímbica de recompensa (VTA y núcleo accumbens), otro apuntó a regiones cerebrales sin recompensa como controles y un tercero no recibió ningún entrenamiento. ¿El giro? Ni los participantes ni los experimentadores sabían quién estaba en qué grupo durante todo el estudio, manteniendo el diseño doble ciego.

Durante cada sesión de entrenamiento, los participantes eligieron estrategias mentales: recordar recuerdos felices, imaginar recompensas futuras y visualizar experiencias sensoriales. Luego recibieron retroalimentación numérica (de 1 a 10, con una cara sonriente que se volvía más feliz con un mejor desempeño) que mostraba cuán exitosamente habían activado sus regiones objetivo. A lo largo de tres o cuatro sesiones, perfeccionaron sus enfoques y descubrieron qué experiencias internas impulsaban más eficazmente su actividad neuronal.

Inmediatamente después de la sesión final llegó el desafío inmunológico: una vacuna contra la hepatitis B. Las muestras de sangre al inicio del estudio, luego 14 y 28 días después de la vacunación, midieron las respuestas de anticuerpos.

Los resultados fueron sorprendentes. Ambos grupos de neurofeedback mostraron una mayor actividad de VTA durante el entrenamiento, lo cual tiene sentido ya que el neurofeedback en sí implica procesos de aprendizaje de recompensa. Pero sólo la regulación positiva de VTA se correlacionó específicamente con la producción de anticuerpos (r = 0,31, P = 0,018). ¿Actividad del núcleo accumbens? Sin correlación. ¿regiones de control sin recompensa? Nada. El efecto también apareció tres meses después, aunque con menos participantes la correlación no alcanzó significación estadística.

El equipo de investigación descartó sistemáticamente explicaciones alternativas. El éxito general de la neurorretroalimentación no predijo los niveles de anticuerpos. Tampoco lo hicieron la capacidad de respuesta a la recompensa medida durante las épocas de retroalimentación, la motivación del rasgo o las medidas de personalidad. El vínculo era específico de la regulación del VTA durante los períodos activos de regulación positiva.

La psicología de la esperanza inmunológica

¿Qué estaban haciendo mentalmente exactamente los participantes cuando impulsaron con éxito la actividad VTA? Los investigadores desarrollaron un cuestionario novedoso para capturar esto. Hicieron que los participantes caracterizaran cada estrategia mental en 45 características: modalidades sensoriales, contenido emocional y aspectos cognitivos.

Se destacó una característica: la expectativa positiva, definida como experimentar una expectativa positiva o entusiasmo hacia eventos o sucesos. Al comienzo de la capacitación, las expectativas positivas produjeron una actividad VTA transitoria que se disipó rápidamente. Pero en la última sesión antes de la vacunación, los participantes que emplearon expectativas positivas mostraron una regulación positiva sostenida del VTA durante todo el período de regulación de 40 segundos.

No se trataba simplemente de sentirse feliz o experimentar placer. Esas características no mostraron tal efecto. Se trataba específicamente de expectativas, de anticipación, de ese optimismo prospectivo que coloquialmente podríamos llamar esperanza.

El patrón surgió únicamente en el VTA. Si bien las expectativas positivas desencadenaron breves estallidos de actividad en el núcleo accumbens y las regiones de control, sólo la actividad del VTA se combinó con una regulación positiva sostenida a través del entrenamiento. El cerebro pareció aprender a traducir expectativas positivas conscientes en señales de recompensa prolongadas.

Implicaciones y mecanismos

La obra plantea tantas preguntas como respuestas. ¿Cómo llega exactamente la actividad del VTA para influir en las células inmunes periféricas? Las rutas clásicas (el eje hipotalámico-pituitario-suprarrenal, salida del sistema nervioso autónomo) son candidatas obvias. Pero un trabajo reciente sugiere que los tejidos fronterizos del cerebro también pueden ser importantes. Los vasos linfáticos meníngeos, que modulan tanto los circuitos cerebrales como el comportamiento cognitivo, podrían servir como interfaces neuroinmunes adicionales.

Jonathan Kipnis y sus colegas de la Universidad de Washington en St. Louis, en un comentario adjunto, proponen lo que llaman un eje de recompensa cerebro-meninges-inmune. En este modelo, los circuitos relacionados con la recompensa involucran funciones meníngeas que, en última instancia, respaldan la inmunidad periférica. Si esta vía existe y cómo podría funcionar, sigue siendo una especulación por ahora.

Las posibles aplicaciones son tentadoras. Los pacientes con cáncer que reciben inmunoterapia a menudo sufren de depresión, lo que altera los circuitos de recompensa. ¿Podría la estimulación mesolímbica basada en neurofeedback mejorar los resultados terapéuticos cuando se combina con inhibidores de puntos de control o terapias con células CAR-T? Necesitaremos ensayos clínicos rigurosos para evaluar esta posibilidad.

También está la cuestión de la escala. Este fue un estudio mecanicista con 85 participantes, diseñado para demostrar una prueba de concepto en lugar de eficacia clínica. Los niveles de anticuerpos posteriores a la vacunación no difirieron entre los grupos, lo que tiene sentido dado que ambos grupos de neurorretroalimentación mostraron activación de VTA. Un ensayo más amplio dirigido específicamente al VTA (en lugar de la red mesolímbica más amplia) podría arrojar diferencias a nivel de grupo.

El placebo reconsiderado

Quizás lo más profundo es que este trabajo ofrece fundamentos neuronales e inmunológicos para algo que los médicos han observado desde hace mucho tiempo: las expectativas positivas mejoran los resultados. Los médicos han documentado ampliamente los efectos del placebo, pero los mecanismos siguen siendo confusos. Ahora hay evidencia de imágenes de que las expectativas generadas conscientemente pueden activar circuitos de recompensa específicos y que esta actividad neuronal se correlaciona con cambios inmunológicos mensurables.

No es magia. No es una ilusión vencer la enfermedad mediante pura fuerza de voluntad. Es una vía biológica concreta (aunque los investigadores apenas están comenzando a mapearla) que vincula los estados mentales conscientes con la fisiología periférica.

El trabajo anterior de George Mashour sobre la conciencia ofrece un paralelo adecuado: la conciencia no es algo que vemos, es algo a través de lo cual vemos. Lo mismo podría aplicarse al sistema de recompensas. No se trata sólo de responder a estímulos externos como pareja, comida o seguridad. Está construyendo activamente la preparación de nuestro cuerpo para enfrentar desafíos, infecciosos o de otro tipo.

El cerebro (esa masa de 1,4 kilogramos de lípidos y proteínas que genera nuestra experiencia interna) envía constantemente señales que dan forma al comportamiento de las células inmunitarias, la liberación de hormonas y las respuestas inflamatorias. Hemos pensado que la mente y el cuerpo están separados durante tanto tiempo que demostrar su integración todavía resulta sorprendente. Pero la evidencia sigue acumulándose.

¿Puede la esperanza sanar? Ni por sí solo ni por arte de magia. Pero si se dirige adecuadamente, podría cambiar nuestra fisiología de manera mensurable. Los voluntarios que yacían en esos escáneres de resonancia magnética funcional, ensayando mentalmente expectativas positivas, no solo imaginaban futuros mejores. En un sentido muy real, los estaban construyendo.

Nota: El ensayo en humanos está registrado como NCT03951870 en ClinicalTrials.gov