En 1998, Boris Pasche encontró algo extraño enterrado en un tramo de ADN humano en lo que la mayoría de la gente nunca pensaría. Una pequeña deleción, con tres pequeñas repeticiones, en un gen que ayuda a las células a decidir cuándo dejar de crecer. Parecía un problema. Y durante casi tres décadas, eso es exactamente lo que casi todo el mundo supuso que era.
La variante tiene un nombre que sólo a un genetista le encantaría: TGFBR1*6A. Aproximadamente el 14 por ciento de nosotros lo portamos, a menudo sin la menor idea, porque tiene la costumbre de esconderse de las mismas máquinas construidas para encontrar genes como él.
Aquí está el giro. Un estudio publicado el 9 de junio en Cancer Communications informa que este supuesto villano ha sido mal interpretado desde el principio. Lejos de aumentar el riesgo de cáncer colorrectal, llevar 6A parece reducirlo. En algunas personas, esto es dramáticamente. El gen que los científicos alguna vez consideraron como un posible culpable ahora parece más bien un guardaespaldas silencioso, y la reversión ha tardado en llegar.
Para entender por qué tomó tanto tiempo, hay que apreciar lo resbaladizo que es este fragmento de código en particular. La variante 6A se encuentra en una región rica en guanina y citosina, la G y la C del alfabeto genético, y esa química hace que leer el tramo sea una pesadilla. Las herramientas estándar de la genética moderna, los chips GWAS y las plataformas de secuenciación que aspiran el ADN por millones de letras, tienden a pasarlo por alto. “Esta mutación a menudo ha sido pasada por alto por los chips de estudio de asociación de todo el genoma, que no pueden detectar TGFBR1*6A, y las plataformas de secuenciación de próxima generación comúnmente la pasan por alto debido a la complejidad de la región”, dice Allan Johansen, becario postdoctoral en el Instituto del Cáncer Barbara Ann Karmanos, quien dirigió el trabajo.
Un ratón diseñado para resolver la cuestión
Entonces el equipo hizo algo laborioso. Construyeron un ratón para portar la versión humana del gen, intercambiando un fragmento del propio ADN del roedor por la forma común 9A o la más rara 6A. Luego cruzaron esos animales con una cepa propensa a desarrollar pólipos intestinales y esperaron a ver qué crecía.
Los ratones que portaban 6A crecieron mucho menos. Después de doce semanas, los animales con la variante tenían alrededor de un 46 por ciento menos de pólipos que sus contrapartes, y los pólipos que tenían eran más pequeños y menos amenazadores, en su mayoría crecimientos de bajo grado en lugar de tipos agresivos. Ninguno de los portadores de 6A desarrolló un carcinoma absoluto. “Este modelo reveló que los ratones portadores del alelo TGFBR1*6A desarrollaron menos pólipos y adenocarcinomas en comparación con aquellos con dos copias del alelo TGFBR1”, dice Pasche, quien ahora es presidente y director ejecutivo de Karmanos y se topó por primera vez con la variante durante un postdoctorado en el laboratorio de Joan Massague a finales de los años 1990.
Los ratones son una cosa, por supuesto. La gente es otra. Para ver si el efecto se mantenía en humanos, los investigadores recurrieron al Registro Familiar de Cáncer de Colon, una vasta colección de datos genéticos y médicos que abarcan familias de Estados Unidos, Canadá y Australia. Extrajeron ADN de la línea germinal de unos 3.374 individuos y, lo que es más importante, hicieron el arduo trabajo estadístico de ajustar la ascendencia genética, un paso que varios estudios anteriores se habían saltado. El equipo considera que esa omisión puede ser una de las razones por las que los verdaderos colores de la variante permanecieron ocultos durante tanto tiempo.
Cuanto más cercanos sean los parientes, más fuerte será el escudo.
Los números humanos contaron una historia notablemente similar. En todos los participantes, los portadores de 6A tenían un riesgo modestamente reducido de cáncer colorrectal. Pero cuando el análisis se redujo a hermanos y hermanas que comparten gran parte de su origen genético, al igual que los ratones, la protección aproximadamente se duplicó, hasta una reducción del riesgo del 44 por ciento. Y en las personas con poliposis adenomatosa familiar, una enfermedad hereditaria brutal que cubre el colon con cientos de crecimientos precancerosos y, si no se trata, conduce casi inevitablemente al cáncer alrededor de los 40 años, el efecto fue aún mayor: una caída del 84 por ciento. Para ese grupo, una variante descrita en otros lugares como de baja penetrancia comienza a parecer un escudo realmente poderoso.
Vale la pena tener en cuenta las advertencias. El resultado de la poliposis familiar se basó en un grupo pequeño, sólo 27 casos y diez controles, por lo que la cifra precisa debe tomarse con cautela. Los autores tienen cuidado al decir que es necesario replicar el trabajo y que los hallazgos, extraídos en gran medida de personas de ascendencia europea, pueden no transferirse claramente a otras poblaciones. Si la señal protectora se extiende a las personas de origen asiático, africano o hispano sigue siendo, por ahora, una cuestión abierta.
Aún así, es difícil ignorar la convergencia. Cuando un ratón humanizado y un registro de familias humanas apuntan en la misma dirección, con números casi inquietantemente coincidentes, uno tiende a sentarse. Pasche ha vivido con este enigma durante la mayor parte de su carrera, observando cómo los primeros indicios de un gen de riesgo se desvanecían y luego se invertían. “Los primeros estudios sugirieron que TGFBR1*6A podría actuar como un alelo de susceptibilidad al cáncer colorrectal; sin embargo, investigaciones posteriores realizadas por otros grupos no confirmaron esta asociación”, afirma. La reivindicación, cuando llegó, corrió en dirección contraria a la que él había partido.
Lo que persiste es un pensamiento ligeramente incómodo sobre todo lo demás que podríamos estar perdiendo. Si una variante portada por una de cada siete personas pudo eludir la red genética durante veintitantos años, simplemente porque su química hacía que fuera difícil de leer, ¿cuántos otros tramos del genoma difíciles de secuenciar están determinando silenciosamente quién se enferma y quién no? La historia del 6A sugiere que la respuesta es más de lo que nos gustaría pensar, y que parte de la biología más interesante puede estar exactamente donde a las máquinas les resulta más difícil mirar.
DOI / Fuente: TGFBR1*6A y Riesgo de cáncer colorrectal, Cancer Communications (2026)
Preguntas frecuentes
Si soy portador de esta variante genética, ¿estoy protegido contra el cáncer colorrectal?
No en ningún sentido garantizado. Portar TGFBR1*6A parece reducir las probabilidades en lugar de eliminarlas, y el tamaño del beneficio parece depender en gran medida del contexto, siendo los hermanos de los pacientes y las personas con una rara afección hereditaria de pólipos los que muestran el efecto más fuerte. La mayoría de los portadores no tienen idea de que la tienen, ya que la variante habitualmente pasa por alto las pruebas genéticas estándar. Que algún día se convierta en algo que los médicos detecten dependerá de estudios más amplios que confirmen el patrón.
¿Por qué los científicos pasaron años pensando que esta variante aumentaba el riesgo de cáncer?
Los primeros trabajos de finales de la década de 1990 lo señalaron como un posible gen de susceptibilidad, pero estudios posteriores no lograron respaldarlo y el panorama permaneció confuso durante décadas. Parte del problema era estadístico: muchos estudios no ajustaron la ascendencia genética, lo que puede distorsionar silenciosamente los resultados. Una vez que el equipo tuvo en cuenta eso y construyó un modelo de ratón compatible, la señal pasó de daño a protección.
¿Cómo protege realmente una variante genética el colon?
TGFBR1 ayuda a transmitir una señal química que le indica a las células cuándo dejar de dividirse, y la versión 6A transmite esa señal de manera un poco diferente a la forma común. En los ratones que lo portaban, los pólipos intestinales eran menos numerosos, más pequeños y menos propensos a volverse agresivos. El mecanismo celular exacto aún se está resolviendo, lo que es parte de lo que hace que valga la pena seguir adelante con el hallazgo.
¿Podría haber otros genes protectores que simplemente no hayamos podido detectar?
Ésa es una de las implicaciones más provocativas. Esta variante evadió la detección durante años porque su química, una región rica en guanina y citosina, dificultaba la lectura precisa de las máquinas secuenciadoras. Si una variante común pudo ocultarse durante tanto tiempo, es posible que otras con efectos reales sobre la enfermedad todavía se encuentren en los rincones más difíciles de leer del genoma, esperando mejores herramientas o análisis más inteligentes.