Los investigadores están arrojando luz sobre los centros de energía de las células cancerosas, literalmente, para dañar estas fuentes de energía y desencadenar la muerte generalizada de las células cancerosas.
En un nuevo estudio, los científicos combinaron estrategias para administrar una terapia genética que altera la energía utilizando nanopartículas fabricadas para centrarse únicamente en las células cancerosas. Los experimentos demostraron que la terapia dirigida es eficaz para reducir los tumores cerebrales de glioblastoma y los tumores de cáncer de mama agresivos en ratones.
El equipo de investigación superó un desafío importante para romper las estructuras dentro de estos centros de energía celular, llamados .
Las mitocondrias, los principales productores de energía que alimenta las funciones celulares, se han considerado durante años un objetivo terapéutico anticancerígeno atractivo, pero su membrana interna impermeable complica estos esfuerzos. El laboratorio de Zhou descifró el código hace cinco años al descubrir cómo explotar la vulnerabilidad de la membrana interna: un diferencial de carga eléctrica que mantiene su estructura intacta y funciona correctamente.
“Los intentos anteriores de utilizar un reactivo farmacéutico contra las mitocondrias se dirigieron a vías de actividad específicas en las células cancerosas”, dijo. “Nuestro enfoque se dirige directamente a las mitocondrias, utilizando genes externos para activar un proceso que mata las células. Eso es una ventaja y hemos demostrado que podemos obtener muy buenos resultados al matar diferentes tipos de células cancerosas”.
Los estudios celulares anteriores de Zhou mostraron que la membrana interna mitocondrial podría verse alterada por una proteína que crea corrientes eléctricas, y los investigadores activaron esa proteína inducida por luz con un láser. En este nuevo trabajo, el equipo creó una fuente de luz interna, clave para traducir la tecnología al uso clínico.
La estrategia implica entregar información genética para dos tipos de moléculas: una proteína sensible a la luz conocida como CoChR que puede producir corrientes cargadas positivamente y una enzima emisora de bioluminiscencia. Empaquetadas en una partícula de virus alterada y entregadas a las células cancerosas, las proteínas se producen a medida que sus genes se expresan en las mitocondrias. Una inyección posterior de una sustancia química específica enciende la luz de la enzima para activar CoChR, lo que conduce al colapso mitocondrial.
La otra mitad de la batalla es garantizar que esta terapia no interfiera con las células normales.
El laboratorio de Liu se especializa en el desarrollo de terapias anticancerígenas dirigidas. La base del sistema de administración de este trabajo es el bien caracterizado virus adenoasociado (AAV), un virus mínimamente infeccioso diseñado para transportar genes y promover su expresión con fines terapéuticos.
El equipo refinó el sistema para mejorar su especificidad contra el cáncer añadiendo una proteína promotora para aumentar la expresión del CoChR y la enzima bioluminiscente sólo en las células cancerosas. Los investigadores también fabricaron el AAV utilizando células humanas que encerraron el virus lleno de genes dentro de un nanoportador natural que se asemeja a vesículas extracelulares que circulan en la sangre y los fluidos biológicos humanos.
“Esta construcción asegura la estabilidad en el cuerpo humano porque esta partícula proviene de una línea celular humana”, dijo Liu.
Finalmente, los investigadores desarrollaron y adhirieron a la partícula de administración un anticuerpo monoclonal diseñado para buscar receptores en las superficies de las células cancerosas.
“Este anticuerpo monoclonal puede identificar un receptor específico, por lo que encuentra células cancerosas y administra nuestros genes terapéuticos. Utilizamos múltiples herramientas para confirmar este efecto”, dijo. “Después de construir AAV con un promotor específico del cáncer y una nanopartícula dirigida al cáncer, descubrimos que esta terapia es muy poderosa para tratar múltiples cánceres”.
Los experimentos en modelos de ratón mostraron que la estrategia de terapia génica redujo significativamente la carga tumoral en comparación con animales no tratados en dos cánceres de rápido crecimiento y difíciles de tratar: el cáncer cerebral glioblastoma y el cáncer de mama triple negativo. Además de reducir los tumores, el tratamiento prolongó la supervivencia de ratones con glioblastomas.
Los estudios de imágenes en animales también confirmaron que los efectos de la terapia génica se limitaban al tejido canceroso y eran indetectables en el tejido normal. Los resultados sugirieron además que la unión del anticuerpo monoclonal tenía el beneficio adicional de inducir una respuesta inmune contra las células cancerosas en el microambiente del tumor.
El equipo está estudiando posibles efectos terapéuticos adicionales de mLumiOpto en glioblastoma, cáncer de mama triple negativo y otros cánceres. El estado de Ohio ha presentado una solicitud de patente provisional para las tecnologías.
Esta investigación fue apoyada por el Departamento de Defensa de EE. UU. y los Institutos Nacionales de Salud.
Kai Chen del laboratorio de Liu y Patrick Ernst del laboratorio de Zhou fueron los primeros autores del estudio. Los coautores adicionales fueron Anusua Sarkar, Seulhee Kim, Yingnan Si, Tanvi Varadkar y Matthew Ringel, todos del estado de Ohio.