Cómo Vesselon puede mejorar toda la clase de conjugados anticuerpo-fármaco

Conjugados anticuerpo-fármaco (ADC) son una nueva y emocionante clase de medicamentos que ofrece beneficios clínicos para una amplia gama de cánceres. A diferencia de los anticuerpos monoclonales (mAb) inmunomoduladores, como los inhibidores de puntos de control, la función del mAb en un ADC sirve como portador y agente de direccionamiento para administrar moléculas citotóxicas a un tumor. La FDA ha aprobado más de una docena de ADC¹ y representa un segmento muy activo de fusiones y adquisiciones dentro del sector farmacéutico con un crecimiento estimado del mercado de 8.580 millones de dólares en 2023 a 25.340 millones de dólares en tan solo los próximos cinco años.²

Sin embargo, existen varios desafíos para estos nuevos conjugados de fármacos:

• La relación fármaco-anticuerpo (DAR) debe ser relativamente modesta (normalmente de un solo dígito), ya que cualquier molécula pequeña mayor que se una a los anticuerpos afectaría su integridad conformacional, los sitios de unión al antígeno y el riesgo de agregación in vivo.
• Para los anticuerpos con alta afinidad por el objetivo, la disponibilidad de antígenos objetivo cerca de los vasos sanguíneos puede restringir una mayor distribución de estos medicamentos lejos de los vasos sanguíneos y más profundamente en los tumores debido a la unión rápida y estrecha del antígeno conocida como “barrera del sitio de unión”.³
• Los DAR pueden variar de 0 a 8 en Kadcyla y Adcetris, así como en otros ADC comerciales. Puede surgir una heterogeneidad adicional in vivo cuando el ADC sufre una biotransformación antes de alcanzar el objetivo, lo que da como resultado múltiples especies con diferentes DAR. Cada una de estas diferentes especies de DAR puede tener comportamientos farmacocinéticos distintos.⁴
• Los eventos adversos relacionados con estos medicamentos ADC pueden ser altos con una ocurrencia media de 46,1% para ≥3 eventos adversos (el máximo fue Adcetris de Seagen con 72,9%). El tratamiento se suspendió completamente, en promedio, en el 13,2% de los pacientes.⁵

del buque La nueva coformulación de microesferas de lípidos gaseosos y liposomas autoensamblables, dirigidos y activados mediante ultrasonido comercial, sería un complemento ideal para cualquiera de estos fármacos ADC. En primer lugar, nuestro medicamento Imagent® aprobado por la FDA se puede coformular in situ con cualquier ADC sin ningún cambio en la fabricación, el empaque, la dosificación o el método de administración del ADC. En segundo lugar, la biodistribución de ADC al tumor puede elevarse en ≥ 2 a 4 veces a través de nuestros modos de acción de sonoporación y modulación tisular a nivel celular, utilizando la biofísica para empujar los ADC más profundamente hacia el tumor y contrarrestar efectos como las bombas de eflujo. En tercer lugar, la encapsulación en microesferas de lípidos gaseosos y liposomas autoensamblables proporcionaría protección adicional contra la desconjugación y el catabolismo de los ADC que invariablemente ocurre in vivo antes de alcanzar el objetivo.

De hecho, Vesselon mejoraría fundamentalmente el índice terapéutico de cualquier ADC en un grado notable, sin tener que alterar la molécula de ADC de ninguna manera. Los ensayos clínicos pueden progresar rápidamente ya que se pueden utilizar las mismas dosis aprobadas de ADC con Imagent (que también está aprobado para uso humano en otra indicación clínica).

Los beneficios para los pacientes serían materialmente significativos. Con las mismas dosis iniciales, los pacientes recibirían dosis mucho más activas directamente en sus tumores con menos exposición sistémica, lo que mejoraría el impacto clínico. Para aquellos muchos pacientes que experimentan eventos adversos que conducen a la interrupción de la dosis, se pueden implementar dosis más bajas antes manteniendo el mismo nivel de biodisponibilidad del objetivo tumoral que una dosis completa. Por ejemplo, en los ensayos de registro de Padcev para el cáncer urotelial de Seagen, se documentó que más del 60 % de los pacientes tuvieron que interrumpir el tratamiento debido a eventos adversos. Entre un tercio y la mitad de los pacientes tuvieron que reducir la dosis para continuar el tratamiento.⁶

Las implicaciones de mercado para la innovación de Vesselon podrían ser profundas. Sin cambiar la molécula ADC, una coformulación de Vesselon podría aumentar la utilización en un 20% para los pacientes a los que ya se les ha recetado el producto. Las métricas de eficacia incremental podrían demostrarse en ensayos clínicos sencillos utilizando los ensayos de registro de la misma dosis como guía, lo que impulsaría a un ADC coformulado con Vesselon muy por encima de cualquier competencia en la misma indicación.

Desde la perspectiva de la gestión de franquicias, una coformulación Vesselon-ADC crearía una nueva vida de patente para cualquier ADC. Curiosamente, la posibilidad de extender las patentes de mAb a través de formulaciones subcutáneas es muy improbable para los ADC debido a las posibles reacciones a cargas citotóxicas y toxicidades fuera del objetivo mediadas por células inmunes en la piel, que pueden causar depósitos locales de material citotóxico.(7)

Vesselon está decididamente en la cúspide de una nueva generación de entidades coformuladas que beneficiarán a los pacientes y a los médicos, pero también a los gerentes de franquicias que tienen la difícil tarea de mejorar los resultados, evitar la toxicidad y aumentar los ingresos al mismo tiempo.

Referencias

1. EjePharm: Lista de ADC
2. Inteligencia de Mordor: Informe de la industria
3. Lucas AT. Factores que afectan la farmacología de los conjugados anticuerpo-fármaco. Anticuerpos 2018,7;10
4. Kamath 2016. Desafíos y avances en la evaluación de la disposición de conjugados anticuerpo-fármaco. Biofarmacia. Eliminación de medicamentos. 37: 66–74 (2016)
5. Zhu Y. Eventos adversos relacionados con el tratamiento de conjugados anticuerpo-fármaco en ensayos clínicos: una revisión sistemática y un metaanálisis. Cáncer. 2023;129:283–295
6. Padcev: prospecto de enfortumab vedotin
7. Lucas Ibídem.

Para consultas comerciales, envíe un correo electrónico al director financiero de Vesselon, Neil Edwards, a Neil.Edwards@Vesselon.com.