El grupo de músculos se estremeció. No una contracción causada por estimulación directa, sino una contracción impulsada por señales que viajan a lo largo de axones que habían crecido, durante semanas, desde un cerebro en miniatura a través de un espacio hasta una médula espinal en miniatura. Nadie había visto esto en un plato antes, al menos no así, con la corteza y la columna separadas, conectadas sólo por las fibras nerviosas que se entrelazan entre ellas. George Gibbons, el estudiante de doctorado de Cambridge que había pasado meses logrando que estos tejidos existieran, observó a través de un microscopio cómo la miosfera pulsaba en respuesta a la estimulación eléctrica del lado cortical. El circuito funcionó. Ahora podrían romperlo, deliberadamente, y ver qué pasaba después.
Lo que encontraron tiene implicaciones para algunas de las lesiones más difíciles de tratar en medicina. La parálisis después de un daño a la médula espinal suele ser permanente porque los axones que transportan señales de movimiento desde el cerebro a la columna casi nunca vuelven a crecer. Esto se ha entendido durante décadas. Lo que ha estado menos claro es por qué dejan de poder crecer en primer lugar, y si esa incapacidad es realmente fija o simplemente un estado de desarrollo que podría, en principio, revertirse.
Cuando el cableado deja de repararse solo
El equipo de Cambridge, dirigido por el Dr. András Lakatos del Departamento de Neurociencias Clínicas, publicó sus resultados en Cell Reports esta semana. El modelo que construyeron se llama conectoide corticoespinal: rodajas de organoide cortical cultivadas en una interfaz aire-líquido en un lado, rodajas de organoide espinal en el otro, aproximadamente dos milímetros de gel puente entre ellas. Los axones del tejido cortical crecieron hacia el tejido espinal, formaron sinapsis funcionales con neuronas motoras e interneuronas y, finalmente, desencadenaron esas contracciones musculares. El sistema se mantuvo durante más de un año, tiempo suficiente para plantear una pregunta que antes no había sido posible plantear utilizando tejido humano: ¿en qué punto del desarrollo el sistema nervioso central pierde la capacidad de reparar sus propios axones?
Resulta que la respuesta es sorprendentemente precisa. Y, lo que es más importante, no es tan definitivo como parecía.
Gibbons y sus colegas dañaron neuronas extraídas de organoides en diferentes etapas de desarrollo: aproximadamente correspondientes a 75, 100, 150 y 290 días in vitro, mapeándose en una ventana que abarca desde el segundo trimestre del embarazo hasta la vida posnatal temprana. Las neuronas más jóvenes, las extraídas de los organoides alrededor del día 75 al 100, recuperaron sus fibras razonablemente bien. Los mayores no. “Las neuronas tomadas de organoides menos maduros volvieron a crecer como fibras largas después de la lesión, pero las de organoides más maduros mostraron una fuerte caída en su capacidad de volver a crecer”, dijo Gibbons. “En otras palabras, las neuronas humanas tienen una regeneración deficiente a medida que maduran en el sistema nervioso central”.
Esa frase, “integrado en”, está funcionando mucho. Sugiere que el fracaso de la regeneración de los axones no es sólo una consecuencia del entorno lesionado (el tejido cicatricial, las señales inflamatorias, las moléculas inhibidoras que se acumulan en los sitios de la lesión), sino una propiedad de las propias neuronas, codificada durante el desarrollo. Lo que plantea la pregunta obvia: ¿codificado cómo?
Un interruptor enterrado en el genoma
El equipo recurrió a la transcriptómica unicelular para averiguarlo. Utilizando la secuenciación de ARN en los puntos temporales de los organoides, identificaron una red de genes en las neuronas de proyección cortical de capa profunda que cambia significativamente entre la etapa de 150 y 290 días, precisamente cuando disminuye la capacidad de recrecimiento de los axones. La red tiene alrededor de 20 nodos reguladores centrales, incluidos genes implicados en la estructura del citoesqueleto, el transporte de proteínas, el metabolismo del ARN, el suministro de energía y la adhesión sináptica. Varios de ellos se conectan fuertemente con PTEN, un gen que ya se sabe que restringe la extensión de los axones en ratones. Cuando inhibieron PTEN en su modelo usando un compuesto llamado VO-Ophic, el movimiento de los conos de crecimiento en los sitios de lesión aumentó casi tres veces en aproximadamente una hora de tratamiento.
Por lo tanto, la red podría retroceder, o parcialmente, hacia un estado más regenerativo. Eso confirmó que la plataforma estaba funcionando como una herramienta de descubrimiento de objetivos. El siguiente paso fue encontrar algo que realmente pudiera usarse.
El equipo analizó la red genética completa a través de varias bases de datos de compuestos aprobadas por la FDA y generó una lista de 323 candidatos. Se seleccionaron seis para pruebas directas en cultivos de neuronas corticales. Lynestrenol, un agonista sintético del receptor de progesterona que ha sido autorizado desde la década de 1960 como tratamiento para la endometriosis y como anticonceptivo, quedó en primer lugar. Cuando se aplicó a neuronas corticales maduras después de una lesión del axón en cámaras de microfluidos, produjo aproximadamente un aumento del doble en la longitud del axón después de cinco días. Al parecer, el fármaco influye en el estado transcripcional de la neurona madura y permite que su maquinaria de crecimiento se reactive parcialmente. El mecanismo posterior preciso aún no está definido.
Lakatos fue medido sobre lo que esto significa. “El Lynestrenol en sí puede no ser la respuesta a la reparación de la médula espinal, pero nos muestra que, en principio, debería ser posible apuntar directamente a las neuronas humanas y regenerar sus axones”, dijo. “Aunque todavía tenemos que demostrar que esta estrategia también ayudará a restablecer las conexiones apropiadas entre el cerebro y las células de la médula espinal, esto nos da la esperanza de que algún día podamos tratar enfermedades que antes se consideraban intratables”.
Por qué el tejido humano lo cambia todo
Una pregunta justa en este punto es por qué todo esto requirió un elaborado circuito cerebro-médula espinal in vitro. La respuesta tiene que ver con las especies. Gran parte de lo que la neurociencia sabe sobre la regeneración de axones proviene de roedores, y las neuronas de los roedores se comportan de manera diferente a las humanas en aspectos importantes. Las neuronas de ratón, por ejemplo, muestran una restricción del desarrollo del crecimiento de los axones, pero el momento, los mecanismos transcripcionales y las respuestas a los fármacos no necesariamente se traducen. Lakatos señaló que el tracto corticoespinal de los primates incluso tiene cables diferentes a los de los roedores, con neuronas corticales que se proyectan directamente sobre las neuronas motoras de una manera que es esencialmente exclusiva de ciertos primates, incluidos los humanos. Sin un sistema humano, se pueden probar intervenciones que parecen prometedoras en ratones y verlas fracasar en pacientes, porque en realidad nunca se estudió lo mismo.
Existen límites reales a lo que el modelo conectoide puede decirle actualmente. Carece de células inmunitarias, vasos sanguíneos y tejido conectivo, todo lo cual contribuye al entorno no permisivo que bloquea la reparación en sitios de lesiones reales en adultos. Y fue construido a partir de una única línea de células madre embrionarias humanas, lo que significa que la variación genética individual aún no forma parte del panorama. Aún se desconoce si los efectos de las drogas observados aquí sobreviven al contacto con esos factores que las complican.
Pero el modelo también proporciona algo que el campo no había tenido antes: una línea de tiempo del desarrollo humano para una falla que, para la mayor parte de la neurociencia registrada, ha sido tratada como simplemente arreglada. El límite de alrededor de 150 días in vitro corresponde a la mitad del embarazo. Entonces es cuando el interruptor parece cerrarse. Y aparentemente sigue siendo un interruptor, no una puerta unidireccional. Esa distinción, por modesta que parezca, es donde reside la esperanza.
https://doi.org/10.1016/j.celrep.2026.117399
Preguntas frecuentes
¿Qué es un conectoide corticoespinal y por qué es importante?
Un conectoide corticoespinal es un modelo desarrollado en laboratorio que imita cómo la corteza motora del cerebro se conecta con la médula espinal. Los investigadores de Cambridge lo construyeron cultivando versiones en miniatura de ambos tejidos por separado y permitiendo que las fibras nerviosas del tejido cerebral cerraran la brecha y formaran conexiones funcionales con el tejido espinal. La ventaja clave es que las dos regiones permanecen espacialmente distintas pero funcionalmente vinculadas, lo que significa que los investigadores pueden estudiar las neuronas corticales específicamente sin que los resultados se vean confusos por el contacto directo con las células espinales. Se trata del modelo humano más fiel construido hasta la fecha de este circuito neuronal, y puede mantenerse vivo durante más de un año.
¿Por qué la médula espinal no puede repararse a sí misma después de una lesión?
Dos cosas van en contra de la reparación. Uno es el entorno externo en el lugar de la lesión: tejido cicatricial, señales inflamatorias y moléculas inhibidoras que dificultan físicamente el crecimiento de los axones. El otro, y en el que se centra este estudio, es interno a las propias neuronas. A medida que las neuronas motoras del cerebro maduran durante el desarrollo fetal y posnatal temprano, pierden progresivamente la maquinaria molecular necesaria para que los axones vuelvan a crecer. Este estudio encontró que este cierre interno ocurre alrededor de la mitad del trimestre del embarazo y está codificado por una red específica de genes. Ese bloqueo interno, no sólo el ambiente externo, es una de las principales razones por las que la parálisis después de una lesión de la médula espinal tiende a ser permanente.
¿Cómo se identificó el Lynestrenol como posible tratamiento?
Los investigadores identificaron por primera vez la red genética responsable de detener el crecimiento de los axones durante el desarrollo. Luego compararon esa red con bases de datos de compuestos aprobados por la FDA para encontrar medicamentos cuyos objetivos moleculares conocidos se superpusieran con la red. Surgieron alrededor de 323 candidatos; seis se probaron en cultivos de neuronas corticales y el linestrenol produjo la mayor mejora en el crecimiento de los axones después de una lesión. El fármaco es una hormona sintética que se ha utilizado durante décadas como anticonceptivo y para controlar la endometriosis, y tiene un perfil de efectos secundarios relativamente favorable. Aún no se comprende completamente por qué activa la maquinaria de crecimiento de los axones.
¿Significa esto que la parálisis podría revertirse?
Todavía no, y probablemente no directamente sólo a partir de este trabajo. Lynestrenol se mostró prometedor en experimentos de cultivo celular, pero el modelo utilizado aquí carece de células inmunitarias, tejido cicatricial y vasos sanguíneos que también bloquean la regeneración en lesiones reales de la médula espinal. Cualquier fármaco que restaure con éxito la capacidad de crecimiento de una neurona también necesitaría que los axones que vuelven a crecer encuentren sus objetivos correctos y formen conexiones funcionales, lo cual es un desafío aparte. Los propios investigadores son cautelosos: este estudio establece que el bloqueo interno del crecimiento se puede revertir en principio e identifica un punto de partida para el desarrollo de fármacos, pero se necesita mucho trabajo adicional antes de que los ensayos en humanos sean realistas.
¿Cuál es la ventaja de utilizar organoides humanos sobre modelos animales?
Las neuronas de roedores, que han proporcionado la mayor parte de lo que la neurociencia sabe sobre la regeneración de axones, se comportan de manera diferente a las neuronas humanas en formas que a menudo tienen importancia clínica. El momento de los cambios en el desarrollo, los mecanismos transcripcionales implicados y la respuesta a los fármacos pueden diferir entre especies. Varios tratamientos que funcionaron en ratones no se han traducido en pacientes, en parte porque, para empezar, la biología no era la misma. Los organoides humanos cultivados a partir de células madre replican los plazos de desarrollo humano y los patrones de expresión genética, lo que hace que sea más probable que los hallazgos se apliquen a pacientes reales. También evitan algunas de las cuestiones éticas relacionadas con la investigación con animales, aunque tienen sus propias limitaciones, incluida la ausencia de componentes inmunes y vasculares.
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