Los investigadores han utilizado la herramienta de predicción de la estructura de las proteínas AlphaFold para identificar cientos de miles de nuevas moléculas psicodélicas potenciales, que podrían ayudar a desarrollar nuevos tipos de antidepresivos. La investigación muestra, por primera vez, que las predicciones de AlphaFold, disponibles con solo tocar un botón, pueden ser tan útiles para el descubrimiento de fármacos como las estructuras de proteínas derivadas experimentalmente, cuya determinación puede llevar meses o incluso años.
El desarrollo es un impulso para AlphaFold, la herramienta de inteligencia artificial (IA) desarrollada por DeepMind en Londres que ha cambiado las reglas del juego en biología. La base de datos pública AlphaFold contiene predicciones estructurales para casi todas las proteínas conocidas. Las estructuras proteicas de moléculas implicadas en enfermedades se utilizan en la industria farmacéutica para identificar y mejorar medicamentos prometedores. Pero algunos científicos habían comenzado a dudar de si las predicciones de AlphaFold podrían sustituir a los modelos experimentales estándar en la búsqueda de nuevos fármacos.
“AlphaFold es una revolución absoluta. Si tenemos una buena estructura, deberíamos poder utilizarla para diseñar fármacos”, afirma Jens Carlsson, químico computacional de la Universidad de Uppsala en Suecia.
Escepticismo de AlphaFold
Los esfuerzos por aplicar AlphaFold para encontrar nuevos medicamentos han sido recibidos con considerable escepticismo, dice Brian Shoichet, químico farmacéutico de la Universidad de California en San Francisco. “Hay mucho revuelo. Siempre que alguien dice ‘tal o cual va a revolucionar el descubrimiento de fármacos’, merece cierto escepticismo”.
Shoichet cuenta más de diez estudios que han encontrado que las predicciones de AlphaFold son menos útiles que las estructuras de proteínas obtenidas con métodos experimentales, como la cristalografía de rayos X, cuando se utilizan para identificar fármacos potenciales en un método de modelado llamado acoplamiento proteína-ligando.
Este enfoque, común en las primeras etapas del descubrimiento de fármacos, implica modelar cómo cientos de millones o miles de millones de sustancias químicas interactúan con regiones clave de una proteína objetivo, con la esperanza de identificar compuestos que alteren la actividad de la proteína. Estudios anteriores han tendido a encontrar que cuando se utilizan estructuras predichas por AlphaFold, los modelos son deficientes a la hora de seleccionar fármacos que ya se sabe que se unen a una proteína en particular.
Los investigadores dirigidos por Shoichet y Bryan Roth, biólogo estructural de la Universidad de Carolina del Norte en Chapel Hill, llegaron a una conclusión similar cuando compararon las estructuras AlphaFold de dos proteínas implicadas en afecciones neuropsiquiátricas con fármacos conocidos. Los investigadores se preguntaron si pequeñas diferencias con respecto a las estructuras experimentales podrían hacer que las estructuras predichas pasaran por alto ciertos compuestos que se unen a las proteínas, pero también les permitirían identificar otros que no eran menos prometedores.
Para probar esta idea, el equipo utilizó estructuras experimentales de las dos proteínas para detectar virtualmente cientos de millones de fármacos potenciales. Una proteína, un receptor que detecta el neurotransmisor serotonina, se determinó previamente mediante microscopía crioelectrónica. La estructura de la otra proteína, llamada σ-2 receptor, había sido mapeado mediante cristalografía de rayos X.
Diferencias de drogas
Ejecutaron la misma pantalla con modelos de proteínas extraídas de la base de datos AlphaFold. Luego sintetizaron cientos de los compuestos más prometedores identificados con las estructuras experimentales y predichas y midieron su actividad en el laboratorio.
Las pruebas de detección con estructuras experimentales y previstas arrojaron candidatos a fármacos completamente diferentes. “No había dos moléculas iguales”, dice Shoichet. “Ni siquiera se parecían entre sí”.
Pero para sorpresa del equipo, las “tasas de acierto” (la proporción de compuestos marcados que realmente alteraron la actividad de las proteínas de manera significativa) fueron casi idénticas para los dos grupos. Y las estructuras AlphaFold identificaron los fármacos que activaban el receptor de serotonina de forma más potente. La droga psicodélica LSD actúa en parte a través de esta ruta, y muchos investigadores están buscando compuestos no alucinógenos que hagan lo mismo, como posibles antidepresivos. “Es un resultado realmente nuevo”, afirma Shoichet.
Poder de predicción
En un trabajo no publicado, el equipo de Carlsson descubrió que las estructuras AlphaFold son buenas para identificar fármacos para una clase muy buscada de objetivos llamados receptores acoplados a proteína G, para los cuales su tasa de acierto es de alrededor del 60%.
Tener confianza en las estructuras proteicas previstas podría cambiar las reglas del juego para el descubrimiento de fármacos, dice Carlsson. Determinar estructuras experimentalmente no es trivial, y muchos posibles objetivos podrían no ceder ante las herramientas experimentales existentes. “Sería muy conveniente si pudiéramos presionar el botón y obtener una estructura que podamos usar para el descubrimiento de ligandos”, afirma.
Las dos proteínas que el equipo de Shoichet y Roth eligieron son buenas candidatas para confiar en AlphaFold, dice Sriram Subramaniam, biólogo estructural de la Universidad de Columbia Británica en Vancouver, Canadá. Están disponibles fácilmente modelos experimentales de proteínas relacionadas, incluidos mapas detallados de las regiones donde los fármacos se unen a ellas. “Si apilamos todo, AlphaFold es un cambio de paradigma. Cambia la forma en que hacemos las cosas”, añade.
“Esto no es una panacea”, dice Karen Akinsanya, presidenta de investigación y desarrollo terapéutico de Schrödinger, una empresa de software farmacéutico con sede en la ciudad de Nueva York que utiliza AlphaFold. Las estructuras previstas son útiles para algunos objetivos farmacológicos, pero no para otros, y no siempre está claro cuál se aplica. En aproximadamente el 10% de los casos, las predicciones que AlphaFold considera muy precisas son sustancialmente diferentes de la estructura experimental, según un estudio.
E incluso cuando las estructuras predichas pueden ayudar a identificar pistas, a menudo se necesitan modelos experimentales más detallados para optimizar las propiedades de un fármaco candidato en particular, añade Akinsanya.
Gran apuesta
Shoichet está de acuerdo en que las predicciones de AlphaFold no son universalmente útiles. “Hubo muchos modelos que ni siquiera probamos porque pensábamos que eran muy malos”, dice. Pero estima que en aproximadamente un tercio de los casos, una estructura AlphaFold podría impulsar un proyecto. “En comparación con salir y conseguir una nueva estructura, el proyecto podría avanzar un par de años y eso es enorme”, afirma.
Ese es el objetivo de Isomorphic Labs, la filial de descubrimiento de fármacos de DeepMind en Londres. El 7 de enero, la compañía anunció acuerdos por un valor mínimo de 82,5 millones de dólares (y hasta 2.900 millones de dólares si se cumplen los objetivos comerciales) para buscar medicamentos en nombre de los gigantes farmacéuticos Novartis y Eli Lilly utilizando herramientas de aprendizaje automático como AlphaFold.
La compañía dice que el trabajo contará con la ayuda de una nueva versión de AlphaFold que puede predecir las estructuras de las proteínas cuando se unen a fármacos y otras moléculas que interactúan. DeepMind aún no ha dicho cuándo, o si, la actualización estará disponible para los investigadores, como lo han sido las versiones anteriores de AlphaFold. Sus desarrolladores pronto pondrán a disposición una herramienta competitiva llamada RoseTTAFold All-Atom.
Tales herramientas no reemplazarán completamente a los experimentos, dicen los científicos, pero no se debe descartar su potencial para ayudar a encontrar nuevos medicamentos. “Hay mucha gente que quiere que AlphaFold lo haga todo, y muchos biólogos estructurales quieren encontrar razones para decir que todavía somos necesarios”, dice Carlsson. “Encontrar el equilibrio adecuado es difícil”.
Este artículo se reproduce con permiso y fue publicado por primera vez el 18 de enero de 2024.