Se observan varios cambios en el cerebro de las personas con Alzheimer, pero la causa exacta de la enfermedad no está clara
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Una nueva comprensión de la enfermedad de Alzheimer sugiere que la causa fundamental implica una acumulación de gotas de grasa en las células cerebrales.
Dirigirse a estas gotitas podría conducir a tratamientos más eficaces que la estrategia actual de fármacos que se dirigen a las proteínas, dice michael haney en la Universidad de Pensilvania. “Esto abre una nueva vía para el desarrollo terapéutico”, afirma.
La explicación más común para la enfermedad de Alzheimer es que es causada por la acumulación de una proteína llamada beta-amiloide en placas entre las células nerviosas. Otro sospechoso es la acumulación de ovillos formados por una proteína diferente, llamada tau, almacenada dentro de las células nerviosas.
Las discusiones sobre cuál de estas dos proteínas es la principal culpable se han prolongado durante décadas. La hipótesis del amiloide está actualmente a la cabeza, como algunos tratamientos con anticuerpos que eliminan la memoria del cerebro han demostrado recientemente una eficacia modesta para frenar la pérdida de memoria en personas con Alzheimer.
Pero este debate ignora el hecho de que también se pueden ver gotas de grasa en el cerebro de las personas que han muerto a causa de la enfermedad, dice Haney. Estos fueron descritos por primera vez por Alois Alzheimer, un médico alemán que dio su nombre a la enfermedad a principios del siglo XX, cuando notó placas amiloides, ovillos de tau y gotitas de grasa presentes en el cerebro de personas que padecían Alzheimer. Pero durante décadas la grasa fue mayormente pasada por alto.
En el último estudio, Haney estaba investigando el mayor factor de riesgo genético para la enfermedad de Alzheimer: un gen llamado apoe. La proteína que codifica ayuda a transportar la grasa dentro y fuera de las células.
Las personas tienen diferentes variantes de este gen, llamadas APOE2, 3 y 4. De estos, APOE2 trae el menor riesgo de desarrollar Alzheimer, mientras que APOE4 aporta más, aunque hasta ahora no estaba claro por qué.
Para arrojar más luz, Haney y sus colegas llevaron a cabo una serie de experimentos mientras él trabajaba en la Universidad de Stanford en California. En primer lugar, el equipo utilizó una técnica relativamente reciente llamada secuenciación de ARN unicelular para identificar qué proteínas se estaban produciendo en células individuales. Lo aplicaron a muestras de tejido de personas que habían muerto por la enfermedad de Alzheimer, que tenían dos copias del APOE4 variante o dos copias de APOE3.
Esto demostró que la diferencia clave en las personas con APOE4 es que las células inmunes en su cerebro tenían niveles más altos de cierta enzima, cuyo efecto era aumentar las gotas de grasa en esas células.
En otro experimento, el equipo cultivó este tipo de célula inmunitaria cerebral (llamada microglía) en un plato, utilizando células de personas vivas con las APOE4 o APOE3 variante. Aplicar amiloide a las células hacía que acumularan grasa, especialmente si tenían la APOE4 variante.
El equipo concluyó que en el Alzheimer, una acumulación de amiloide desencadena la acumulación de grasa. Esto luego conduce a la acumulación de tau dentro de las neuronas, lo que causa la muerte celular y, por lo tanto, produce síntomas de pérdida de memoria y confusión.
Estudios anteriores han encontrado que otros genes que aumentan el riesgo de Alzheimer, pero en menor medida que APOE4tienden a estar involucrados en metabolismo de las grasas o el sistema inmunológicolo que respalda aún más su hipótesis, dice Haney.
Irundika Dias de la Universidad de Aston en Birmingham, Reino Unido, que no participó en el trabajo, dice que estudios anteriores han sugerido que el metabolismo de las grasas en otros tipos de células cerebrales también podría estar desempeñando un papel. “Lo común que une a todos estos [findings] es la participación de los lípidos [fat] metabolismo”, afirma. “Pero este es un artículo muy interesante”.
El hallazgo se produce cuando una investigación separada sugiere daños apoe Las variantes genéticas están detrás de más de las tres cuartas partes de los casos de Alzheimer. Ese trabajo, por Dylan Williams en University College London y sus colegas, se basó en un estudio de población llamado UK Biobank, que registró la apoe las personas variantes tenían y realizaban un seguimiento de sus registros de salud.
En comparación con las personas que tienen dos copias de la variante de menor riesgo, APOE2aquellos con una o dos copias de las otras variantes tenían casi cuatro veces más probabilidades de contraer la enfermedad de Alzheimer, informaron en un documento publicado en línea.
Esto significa que alrededor del 75 por ciento de las personas que padecen Alzheimer no lo sufrirían si pudiéramos intervenir de alguna manera en esta vía molecular, afirma Williams. “Dado que estamos en una posición poco común en la que las diferencias en esta proteína parecen ser responsables de la gran mayoría de la carga de enfermedades, si diseñamos medicamentos que de alguna manera podamos mitigar ese riesgo, esperaríamos prevenir la mayoría de las enfermedades”.
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