tEl cerebro es el centro de control del cuerpo, con miles de millones de neuronas que se ramifican en todas direcciones para llevar instrucciones a órganos distantes. Estas instrucciones indican a los músculos que se contraigan, incitan a los intestinos a procesar los alimentos digeridos y coordinan muchas otras tareas críticas. Pero el cerebro también puede desempeñar un papel inesperado en un fenómeno universal: el envejecimiento.
A los 25 meses, los ratones con PKG reducido tenían un pelaje más brillante y grueso que los ratones ancianos no modificados.
Kyohei Tokizane
En un estudio publicado en Metabolismo celularlos investigadores identificaron un subconjunto de neuronas en el cerebro que modulan no solo envejecerpero también una serie de otros procesos metabólicos.1 Utilizando modelos de ratón, el equipo demostró que la perturbación de genes clave en estas neuronas desencadena una cascada de cambios que comienzan en la escala molecular y, en última instancia, extienden la vida útil del ratón. Shin Ichiro Imaibiólogo del desarrollo de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington y coautor de este estudio, espera que los hallazgos ayuden a los científicos a comprender e intervenir en el envejecimiento humano.
El envejecimiento es un proceso complejo multiorgánico. Imai se interesó por primera vez en las contribuciones del cerebro hace más de una década, cuando identificó una población de neuronas que expresan sirtuinas en la región del hipotálamo dorsomedial (DMH) del cerebro, que regula los ritmos circadianos y la alimentación, que era importante para el envejecimiento.2 “El cerebro debe desempeñar un papel realmente importante en el control del envejecimiento y la longevidad en los mamíferos”, dijo Imai.
En el estudio actual, el equipo de Imai redujo esta población clave a un conjunto de neuronas que expresan la subunidad reguladora 17 de la proteína fosfatasa 1 (Ppp1r17). Los investigadores no conocían la función de este gen, pero cuando redujeron su expresión en las neuronas DMH, descubrieron que los ratones se volvían obesos, menos activos físicamente y menos capaces de descomponer la grasa. Cuando miraron más de cerca, vieron que las neuronas del tejido adiposo se habían retraído y se habían vuelto menos activas.
“La importancia radica en la comprensión de que una población neuronal que influye tanto en el peso corporal como en la ingesta de alimentos también desempeña un papel crucial en el proceso de envejecimiento”, dijo Caner Çaglarbiólogo molecular de la Universidad Bezmialem Vakif que no participó en este estudio pero ha estudiado el papel de las neuronas Ppp1r17 en comportamiento alimentario.3
Si bien Ppp1r17 interfería con el metabolismo del ratón, los científicos notaron que la molécula en sí mostraba un comportamiento intrigante. A medida que los ratones crecieron, Ppp1r17 pasó del núcleo al citoplasma de cada célula. Los investigadores sospecharon que cuando Ppp1r17 se movía al citoplasma, dejaba de enviar señales neuronales importantes que promovían la longevidad. Esta migración fue controlada por otra molécula llamada proteína quinasa G (PKG). Cuando los investigadores redujeron los niveles de PKG, observaron efectos en todo el cuerpo de los ratones. Incluso en ratones de hasta 30 meses (que algunos científicos equiparan con más de 70 años humanos), su pelaje no se volvió gris, mantuvieron altos niveles de actividad física y sus colas permanecieron libres de las torceduras y ángulos típicos relacionados con la edad.4 Los ratones también tenían menos probabilidades de morir, incluso a edades más avanzadas, que sus pares con actividad normal de Ppp1r17.
Los efectos multifacéticos de la modulación de Ppp1r17 en estas neuronas reflejan su capacidad para coordinar las actividades de muchos órganos diferentes, dijo Imai. Çaglar también observó que las neuronas Ppp1r17 envían señales a muchas regiones cerebrales diferentes. “Sería más revelador ilustrar el impacto específico de cada una de estas proyecciones en el proceso de envejecimiento”, dijo Çaglar.
El equipo de Imai también demostró que la activación quimiogenética de estas neuronas en el transcurso de uno o dos años (independientemente de los niveles o la ubicación de Ppp1r17 en las células) tuvo el mismo efecto promotor de la longevidad, lo que lo convenció de que este es el primer ejemplo de control neuronal del envejecimiento. en mamíferos. Los científicos identificaron previamente patrones similares en gusanos y moscasdonde las neuronas moduladoras que se comunican con los órganos metabólicos aumentaron la esperanza de vida.5,6 Pero ahora, Imai tiene más confianza en que el envejecimiento humano también está relacionado con este tipo de interferencia interorgánica. “Los ratones y los humanos son diferentes, pero creo que es muy probable que veamos el mismo tipo de regulación en los humanos”, dijo.
Imai está especialmente interesado en un curioso subproducto de la activación neuronal de Ppp1r17: un aumento en el número de pequeñas cápsulas en la sangre que contienen la enzima nicotinamida fosforribosiltransferasa extracelular (eNAMPT), que participa en el equilibrio energético. Estas vesículas viajan por todo el cuerpo y alteran la actividad de los órganos, muchas veces mejorando su función y retrasando su envejecimiento. “Este es un sistema de comunicación interorgánico realmente sorprendente”, dijo Imai.
Él y su equipo ahora están probando infusiones de eNAMPT como tratamiento para contrarrestar el envejecimiento mediante la restauración de la función de los órganos. Todavía se encuentra en las primeras fases de prueba en ratones y lejos de los ensayos clínicos en humanos, pero Imai es optimista de que la información algún día ayudará a las personas que sufren los efectos del envejecimiento en todo el cuerpo.
Referencias
- Tokizane K, et al. DMHPpp1r17 Las neuronas regulan el envejecimiento y la esperanza de vida en ratones a través de la comunicación entre tejidos hipotalámico-adiposo.. Metabolismo celular. 2024;36(2):377-392.
- Satoh A, et al. Sirt1 extiende la vida útil y retrasa el envejecimiento en ratones mediante la regulación de la homeobox 1 de Nk2 en DMH y LH. Metabolismo celular. 2013;18(3):416-430.
- Caglar C, Friedman J. Restricción de la ingesta de alimentos por neuronas que expresan PPP1R17 en el DMH. Proc Natl Acad Sci EE.UU.. 2021;118(13):e2100194118.
- Jackson SJ, et al. ¿Importa la edad? El impacto de la edad de los roedores en los resultados del estudio. Animación de laboratorio. 2017; 51(2):160-169.
- Obispo NA, Guarente L. Dos neuronas median la longevidad inducida por la restricción de la dieta en C. elegans. Naturaleza. 2007;447(7144):545-549.
- Hwangbo DS, et al. Drosofila dFOXO controla la esperanza de vida y regula la señalización de la insulina en el cerebro y el cuerpo graso. Naturaleza. 2004;429(6991):562-566.