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Los glóbulos blancos, como los neutrófilos, navegan en entornos complejos a lo largo de largas distancias para perseguir a los invasores en los tejidos infectados.
tPara cortar una infección de raíz, las células inmunes deben moverse rápidamente. Los respondedores de primera línea, como los neutrófilos, se arrastran, aprietan y estiran su cuerpo para viajar a través de entornos hechos de sustancias similares a redes, canales intercelulares estrechos y otras barreras biológicas.1 Su capacidad para sortear la obstrucción física, junto con sentir y responder a otros señales extracelulares,2 es fundamental para llegar a su destino objetivo.
Las células se mueven extendiendo las protuberancias de la membrana plasmática en su borde anterior, impulsadas por la Polimerización controlada de filamentos citoesqueléticos de actina..3 Al encontrar obstáculos, estas formaciones curvas sufren cambios estructurales. Entre las innumerables proteínas implicadas en la remodelación de la membrana, las proteínas del dominio Bin/Amphiphysin/Rvs (BAR) tienen una capacidad distintiva para detectar y modular la curvatura de la membrana.4 en un estudio reciente publicado en Comunicaciones de la naturalezalos científicos investigaron si podrían desempeñar un papel en el cambio de dirección de las células.5
Sus huellas eran realmente rectas. Nos tomó un tiempo entender lo que estaba pasando.
–Alba Diz-Muñoz, Laboratorio Europeo de Biología Molecular
“El papel de las proteínas del dominio BAR en la migración no se ha explorado mucho. Y tienen una forma estructuralmente interesante… como un plátano. Realmente pueden adoptar diferentes niveles de curvatura”, dijo el autor principal. Alba Diz Muñozbiofísico celular del Laboratorio Europeo de Biología Molecular.
Los hallazgos de los investigadores arrojan luz sobre Sorting nexin 33 (SNX33), una proteína de dominio BAR mal caracterizada, destacándola como un actor clave en la motilidad de las células similares a los neutrófilos. Para Étienne Morel, biólogo celular del Instituto Necker-Enfants Malades que no participó en el estudio, este trabajo conecta elegantemente diferentes subcampos de la biología celular. “Las proteínas SNX… suelen ser [studied] en la dinámica de las membranas y el tráfico de membranas intracelulares, no tanto en la dinámica celular como la migración”, dijo Morel.
El equipo realizó perfiles de transcriptoma tanto en células inmaduras como diferenciadas. células HL-60 similares a neutrófilos,6 que son muy dinámicos y ricos en protuberancias de membrana. De los 57 genes de interés que codifican proteínas del dominio BAR, el SNX33 El gen tuvo el aumento más significativo en la expresión después de la diferenciación. Usando la edición del genoma CRISPR-Cas9, los científicos eliminaron SNX33 antes de realizar ensayos de migración celular. En comparación con sus homólogos normales, las células deficientes eran menos propensas a realizar giros espontáneos.
Las células HL-60 similares a los neutrófilos son muy móviles in vitro. La plasticidad de su membrana plasmática (roja) les permite retraer su borde de ataque (célula izquierda) al entrar en contacto con otra célula antes de cambiar de dirección.
Grupo Ewa Sitarska/Diz-Muñoz en colaboración con Zeiss
“Sus huellas eran realmente rectas. Nos tomó un tiempo entender lo que estaba pasando”, dijo Diz-Muñoz.
Los investigadores obtuvieron información sobre este fenotipo exponiendo las células a obstáculos tanto inertes como vivos. in vitro. Las células que carecían de SNX33 tardaron un 20% más en navegar por canales de microfluidos de distintos tamaños. Cuando se sembraron densamente en un pozo, la duración del contacto con las células en su camino aumentó, lo que sugiere un retraso en la toma de decisiones.
Utilizando modelos moleculares, el equipo de Diz-Muñoz observó que SNX33 se unía preferentemente a las curvaturas internas de la membrana. De acuerdo con este hallazgo, demostraron que en las células normales, la proteína se localizaba en el área de contacto y se aplanaba tras la colisión. Por el contrario, un regulador clave del ensamblaje de actina, la proteína del síndrome de Wiskott-Aldrich familia de proteína 2 homóloga a verprolina (WAVE2), reubicados en zonas libres de contacto, promoviendo potencialmente la polimerización de actina en una nueva dirección. En ausencia de SNX33, WAVE2 persistió en el sitio de contacto, mientras que los filamentos de actina se acumularon dentro de la célula. Estos resultados, que indican una polimerización de actina descontrolada, podrían explicar por qué las células que carecen de SNX33 no logran cambiar adecuadamente su trayectoria. “Cuando no está ahí, nadie le dice al celular, oye, golpeaste algo”, dijo Diz-Muñoz.
En general, este estudio ofrece nuevos conocimientos sobre los procesos dependientes de la motilidad, como la migración celular colectiva para curar una herida o la diseminación de células cancerosas a sitios distantes. También plantea nuevas preguntas. Según Morel, si la membrana plasmática es la primera en detectar obstáculos, es probable que toda la célula sea consciente de ello. En particular, cuestionó el papel del sistema de endomembrana, una red de estructuras membranosas dentro de la célula involucradas en el procesamiento y transporte de proteínas, en el tráfico de SNX33 a regiones específicas de la membrana plasmática.
En última instancia, otras proteínas del dominio BAR están en el radar del equipo. Su diversidad en forma y afinidad de unión a membranas4 puede ayudar a las células a adaptarse a los cambios ambientales mediante una lectura personalizada de la deformación de la membrana plasmática. “Este tiene que ser un proceso tan fundamental para mantener la forma bajo control… que la solidez esté garantizada por la redundancia”, concluyó Diz-Muñoz.
Referencias
- Stramer B, et al. Mecanismos y funciones in vivo de inhibición por contacto de la locomoción.. Nat Rev Mol Cell Biol. 2017;18(1):43-55.
- Berzat A, et al. Respuestas celulares a señales de guía extracelulares.. EMBO J. 2010;29(16):2734-2745.
- Ananthakrishnan R, et al. Las fuerzas detrás del movimiento celular. Int J Biol Sci. 2007;3(5):303-317.
- Simunovic M, et al. Curvar las células por dentro y por fuera: funciones de las proteínas del dominio BAR en la conformación de la membrana y sus implicaciones celulares. Annu Rev Cell Dev Biol. 2019;35:111-129.
- Sitarska E, et al. Detectar la curvatura de su membrana plasmática permite a las células migratorias sortear obstáculos. Comuna Nacional. 2023;14(1):5644.
- Collins SJ, et al. Crecimiento continuo y diferenciación de células leucémicas mieloides humanas en cultivo en suspensión.. Naturaleza. 1977;270(5635):347-349.
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