Una nueva investigación que usa moscas de la fruta revela que la enfermedad de Alzheimer afecta mucho más que solo el cerebro, con proteínas de la enfermedad que causan patrones distintos de daño en todo el cuerpo. Los científicos han creado el primer mapa completo de células por células que muestran cómo dos proteínas clave de Alzheimer, Aβ42 y TAU, impactan diferentes tejidos de maneras dramáticamente diferentes, ofreciendo nuevas ideas sobre por qué los pacientes experimentan síntomas tan variados.
El estudio, Publicado en la revista Neuronutilizaron técnicas genéticas avanzadas para examinar más de 600,000 células individuales en 219 tipos de células distintas en moscas diseñadas para desarrollar condiciones de Alzheimer. Este atlas integral de efectos de la enfermedad puede ayudar a los científicos a identificar nuevos biomarcadores para el diagnóstico temprano y desarrollar tratamientos dirigidos a sistemas corporales específicos afectados en pacientes con Alzheimer.
Lo que hace que esta investigación sea particularmente significativa es su enfoque de todo el cuerpo para una enfermedad típicamente considerada como centrada en el cerebro. ¿Podría esta perspectiva más amplia conducir a avances sobre cómo entendemos y tratamos la enfermedad de Alzheimer?
Diferentes proteínas, diferentes sistemas corporales
Los investigadores descubrieron diferencias notables en cómo la proteína de cada Alzheimer impacta el cuerpo. Cuando expresaron Aβ42 (que forma placas amiloides en el cerebro humano) en las neuronas de la mosca de la fruta, el daño permaneció principalmente limitado al sistema nervioso, con neuronas sensoriales siendo particularmente vulnerables.
“La expresión de Aβ42 afectó principalmente al sistema nervioso. Las neuronas sensoriales involucradas en la visión, la audición y el olfato fueron particularmente vulnerables. Una disminución en el sentido del olfato puede ser un síntoma temprano de la enfermedad de Alzheimer, y en este estudio identificamos las neuronas olfactorías específicas afectadas por un β42 en las moscas de las frutas”, dijo el co-frano ye-jin park, un estudiante de estudiantes específico por el Dr. Li y el Dr. Li.
Los hallazgos se alinean con lo que experimentan muchos pacientes de Alzheimer, ya que la pérdida del olfato es a menudo uno de los primeros síntomas detectables de la enfermedad. Es importante destacar que la investigación identificó exactamente qué neuronas detectadas por el olor se vieron más afectadas.
Tau acelera el envejecimiento por todo el cuerpo
Por el contrario, cuando los investigadores expresaron la proteína Tau (que forma enredos neurofibrilares en el Alzheimer humano) en las neuronas de mosca, observaron cambios generalizados en los tejidos periféricos del cuerpo, particularmente en el metabolismo, la digestión y los sistemas reproductivos.
“La expresión de tau en neuronas condujo a cambios significativos, principalmente en tejidos periféricos, por ejemplo, el metabolismo de grasa alterado y la digestión y la reducción de la fecundidad. Estas alteraciones imitan los cambios asociados a la edad, lo que sugiere que la expresión de Tau acelera el envejecimiento”, dijo el co-primero de la Dra. Tzu-Chiao Lu, un asociado postdoctoral en el Lab Lab. “Encontramos que la conectividad neuronal y otros factores que median la comunicación del cuerpo cerebral fueron interrumpidos en las moscas de Tau”.
Estos cambios inducidos por TAU fuera del cerebro se parecen mucho a los patrones vistos típicamente en el envejecimiento, lo que sugiere que la proteína tau puede acelerar el proceso de envejecimiento en todo el cuerpo.
Características comunes entre especies
Para determinar si sus hallazgos podrían ser relevantes para la enfermedad humana, los investigadores compararon sus datos de mosca de la fruta con los conjuntos de datos de ratones y Alzheimer humano. Descubrieron un patrón sorprendente: un grupo de células “HIGH” conservado, neuronas con altos niveles de lactato deshidrogenasa, estaba presente en las muestras de Alzheimer en las tres especies.
Esta firma conservada sugiere que se producen respuestas similares de estrés celular en los pacientes de Alzheimer humano como en el modelo de mosca de la fruta, lo que fortalece el caso de que los hallazgos de la mosca pueden traducirse en enfermedades humanas.
La investigación también identificó anormalidades del metabolismo de grasas en los modelos de tauopatía de mosca y ratón (acumulación de proteínas tau). Estos patrones consistentes en diferentes animales sugieren que estos cambios probablemente también ocurren en los pacientes de Alzheimer humano.
Un mapa corporal integral de los efectos de Alzheimer
El estudio representa el primer atlas celular integral para la enfermedad de Alzheimer en todo un organismo, denominado el “Atlas de células moscas de la enfermedad de Alzheimer”. El equipo utilizó la secuenciación de ARN de un solo núcleo para perfilar la expresión génica en células individuales en todo el cuerpo de moscas que expresan proteínas Aβ42 o tau.
Los hallazgos pintan una imagen de Alzheimer como un trastorno sistémico, donde la patología del cerebro desencadena los efectos en cascada en todo el cuerpo:
- Los sistemas sensoriales (visión, audición, olor) son particularmente vulnerables a la toxicidad de Aβ42
- La respuesta al estrés del retículo endoplásmico se activa en neuronas expuestas a Aβ42
- El metabolismo de las grasas se desregula en moscas y ratones que expresan la proteína tau
- El tejido intestinal muestra signos de envejecimiento prematuro cuando se expone a la proteína tau
- Las vías de comunicación del cuerpo cerebral se interrumpen, particularmente por tau
Implicaciones para la enfermedad humana
Esta visión holística de la enfermedad de Alzheimer podría afectar significativamente la forma en que entendemos, diagnosticamos y tratamos la afección. Al revelar cómo los diferentes tejidos responden a las proteínas de Alzheimer, los investigadores pueden identificar nuevos biomarcadores en la sangre u otros tejidos fácilmente accesibles.
“Estos y otros hallazgos descritos en la enfermedad de Alzheimer Atlas de células moscas mejoran nuestra comprensión de cómo las proteínas asociadas a la enfermedad de Alzheimer, Aβ42 y Tau, afectan a un organismo en su conjunto”, dijo Bellen, autora de trabajo de la obra. Bellen es profesor de servicio distinguido de genética molecular y humana en Baylor y silla de neurogenética en el Duncan NRI.
Las implicaciones del estudio se extienden más allá de las moscas de la fruta. Si se producen efectos sistémicos similares en humanos con Alzheimer, los médicos pueden necesitar monitorear y abordar múltiples sistemas corporales afectados por la enfermedad, no solo en el cerebro.
El equipo de investigación ha puesto a disposición públicamente su Atlas integral para promover una mayor investigación sobre las conexiones del cuerpo cerebral en la neurodegeneración. Este recurso proporciona una base para explorar cómo el Alzheimer afecta a todo el cuerpo y puede acelerar el descubrimiento de nuevos enfoques terapéuticos que se dirigen a estos efectos sistémicos.
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