La radioterapia funciona, en esencia, destruyendo el ADN de las células cancerosas de tal manera que no pueden recuperarse. Las células sanas se reparan solas; las células tumorales, con su dudosa maquinaria de reparación, a menudo no pueden hacerlo. Es un instrumento contundente, pero eficaz. Lo que nadie había considerado seriamente, hasta ahora, es que la capacidad de las células para repararse a sí mismas no es constante. Sube y baja a lo largo del día, gobernado por el mismo reloj molecular que te indica cuándo dormir.
Un equipo dirigido por Pablo Huertas de la Universidad de Sevilla y CABIMER, el centro andaluz de investigación en biología molecular, ha atribuido esta fluctuación diaria a una única proteína llamada criptocromo 1 o CRY1. Su trabajo, publicado en Nature Communications, desentraña el mecanismo con considerable detalle molecular y luego (con bastante audacia para un artículo de ciencia básica) sigue el hilo hasta llegar a la clínica del cáncer. Una mirada retrospectiva a los pacientes tratados con radioterapia en un hospital de Sevilla encontró que los irradiados por la tarde obtuvieron mejores resultados que los tratados por la mañana, al menos para ciertos cánceres. El efecto coincide exactamente con lo que predice el trabajo de banco.
Para entender por qué, es necesario saber un poco sobre cómo las células eligen entre sus dos opciones principales para reparar una rotura de doble cadena, el tipo de daño más desagradable del ADN. Una vía, la recombinación homóloga, utiliza una copia intacta de la secuencia rota como plantilla. Es cuidadoso, preciso, el tipo de reparación que usted desearía. La otra unión de extremos no homóloga simplemente une los extremos rotos. Más rápido, pero más descuidado. El punto de decisión entre estos dos depende de un proceso llamado resección del extremo del ADN: un mordisco controlado de una hebra en el sitio de rotura. Si se produce la resección, procede la recombinación. Si no es así, la unión final gana de forma predeterminada.
Lo que descubrió el grupo de Sevilla es que la resección sigue un ritmo circadiano. Sincronizaron células humanas en el laboratorio usando dexametasona (un truco estándar para restablecer el reloj celular) y luego las golpearon con radiación a intervalos de 48 horas. La capacidad de resección de las células alcanzó su punto máximo justo después de la sincronización (el equivalente a temprano en la mañana) y luego disminuyó durante la tarde antes de volver a aumentar durante la noche. El patrón se repitió claramente hasta el segundo día, descartando un efecto único del fármaco.
CRY1 resultó ser el que dirigía el espectáculo. Esta proteína es una pieza central del oscilador de 24 horas; sus niveles aumentan naturalmente durante el día y disminuyen durante la noche. Cuando CRY1 es escaso, la resección avanza de manera eficiente. A medida que se acumula, frena. El mecanismo es bastante específico: CRY1 agarra físicamente otra proteína, CCAR2, y la fija en el lugar del daño. CCAR2 a su vez bloquea CtIP, la enzima que realmente realiza la resección. Entonces, todo funciona como una abrazadera molecular: CRY1 mantiene a CCAR2 en su lugar, CCAR2 sofoca a CtIP y la resección se detiene.
También hay una capa extra. Cuando CRY1 se rompe, la enzima DNA-PK lo fosforila, lo que fija CRY1 más firmemente en el ADN dañado. Una versión mutante de CRY1 que no puede fosforilarse no suprime la resección en absoluto. Una versión que imita la fosforilación permanente la suprime de todos modos. La señal circadiana y la respuesta al daño no operan en paralelo: están físicamente acopladas en el momento de la ruptura.
Un detalle extraño: el primo cercano de CRY1, CRY2, no hace nada de esto. No se recluta para las roturas y su agotamiento no tiene ningún efecto sobre la resección. Los investigadores creen que esto se debe a diferencias en las regiones de la cola: CRY2 carece por completo de los sitios de fosforilación de ADN-PK. Así que no es realmente el reloj circadiano en su conjunto el que modula la reparación. Es una parte específica, hacer algo adicional.
Lo que plantea la pregunta obvia: ¿por qué la evolución construiría un sistema de reparación del ADN que funciona por la tarde? La mejor suposición del equipo tiene que ver con el metabolismo. Los seres humanos son más activos metabólicamente durante las horas del día y el metabolismo activo genera especies reactivas de oxígeno que pueden romper el ADN. Tener la recombinación en su punto más intenso temprano en la mañana, lista para los daños del día y disminuir a medida que las cosas se calman hacia la noche, eso tiene sentido. El factor decisivo son los ratones. Son nocturnos, por lo que su ciclo CRY1 se desplaza 12 horas. En las células de ratón, la recombinación alcanza su punto máximo al anochecer y desciende al amanecer. El sistema sigue la fase activa, no el sol.
Pero lo clínicamente interesante es lo que sucede cuando se invierte la lógica. Si un nivel alto de CRY1 empeora la capacidad de las células para reparar roturas de doble cadena, entonces los tumores con mucho CRY1 deberían ser especialmente vulnerables a la radioterapia. Y los tumores irradiados cuando CRY1 está naturalmente elevado (al final del día) deberían sufrir más daños que no puedan reparar.
El equipo probó esto de varias maneras. Al extraer datos de The Cancer Genome Atlas, encontraron que los pacientes con cáncer de mama cuyos tumores tenían una alta expresión de CRY1 sobrevivieron más tiempo después de la radioterapia que aquellos con tumores con un bajo CRY1, una diferencia media de aproximadamente 18 meses. Los niveles elevados de CCAR2 mostraron una brecha aún mayor, de aproximadamente dos años y medio. En experimentos de xenoinjerto en ratones, los tumores diseñados para carecer de CRY1 crecieron más rápido y rechazaron el fármaco de quimioterapia etopósido con mayor facilidad.
Luego vinieron los datos del hospital. En colaboración con el servicio de radioterapia del Hospital Universitario Virgen Macarena de Sevilla, el grupo extrajo registros de pacientes tratados principalmente con radioterapia entre 2018 y 2023, y los clasificó por horario de cita: mañana (antes de las 14 horas) o tarde. En todos los tipos de cáncer, los pacientes de la tarde tuvieron una supervivencia general significativamente mejor.
Sin embargo, ese resultado pan-cáncer oculta algunas variaciones importantes. Los pacientes con cáncer de próstata y de mama se beneficiaron claramente de la irradiación vespertina. Los pacientes con cáncer de pulmón no lo hicieron, en absoluto. Tampoco aquellos con gliomas o cánceres de cabeza y cuello. La explicación probable es que algunos tipos de tumores ya han perdido el control circadiano normal de CRY1. Si se desregula la expresión de la proteína, la hora del día deja de importar; el reloj ya está roto.
Se justifica cierta precaución. Este fue un ensayo retrospectivo, no aleatorizado. Los pacientes no fueron asignados a franjas horarias de la mañana o de la tarde según su biología, y los factores de confusión (edad, estadio del tumor, quién tiende a tener qué franja horaria) podrían complicar las cosas. Las diferencias en supervivencia, aunque estadísticamente significativas para cánceres específicos, no son enormes. Aún así, la historia molecular subyacente es notablemente coherente: una cadena clara desde la proteína circadiana hasta el mecanismo de reparación, la sensibilidad a los fármacos y el resultado del paciente, cada vínculo demostrado de forma independiente.
El panorama más amplio es tentador, aunque especulativo. Los trabajadores por turnos y las personas con desfase horario crónico tienen un riesgo elevado de cáncer y nadie ha explicado completamente por qué. Si la alteración de los ritmos circadianos altera el equilibrio entre la reparación precisa y descuidada del ADN, el aumento resultante en la reparación mutagénica podría, con el paso de los años, ayudar a impulsar la formación de tumores. El equipo descubrió que los tumores con CRY1 alto llevan más firma mutacional asociada con la recombinación homóloga defectuosa, el mismo patrón que se observa cuando se pierden BRCA1 o BRCA2. Una huella genética, posiblemente, de un reloj que salió mal.
Durante años se ha hablado de la cronoterapia (sincronizar el tratamiento del cáncer según los ritmos del cuerpo) sin ganar mucho terreno, en parte porque la justificación molecular era escasa. La obra sevillana le da algo más sólido sobre lo que sostenerse. No es un mandato reprogramar todas las citas de radioterapia para después del almuerzo; estamos muy lejos de eso. Pero tal vez sea una razón para descubrir, tumor por tumor, si el tiempo sigue corriendo.
Enlace del estudio: https://www.nature.com/articles/s41467-025-65854-1
¡Ey! No hay muro de pago aquí
Si nuestros informes lo han informado o inspirado, considere hacer una donación. Cada contribución, sin importar el tamaño, nos permite continuar brindando noticias médicas y científicas precisas, atractivas y confiables. ¡Gracias por estar con nosotros!