Ozempic, Zepbound y otros medicamentos del péptido similar al glucagón 1 (GLP-1) han demostrado amplios beneficios para la salud: pueden controlar el azúcar en sangre, controlar el peso corporal y mejorar la salud del corazón. Y el año pasado, los medicamentos GLP-1 recibieron la aprobación de la Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU. para tratar enfermedades renales y hepáticas.
Algunos científicos creen que estos beneficios para todo el cuerpo probablemente estén relacionados con los efectos de los medicamentos para perder peso, pero una creciente investigación sugiere que otro factor puede estar en juego: controlar la inflamación. Para aclarar esto, los investigadores están tratando de trazar qué vías antiinflamatorias podrían activar los medicamentos. Esto podría ayudarles a comprender mejor lo que se ha observado clínicamente y abrir la puerta a tratamientos con GLP-1 para una variedad de enfermedades inflamatorias, dice Daniel Drucker, endocrinólogo de la Universidad de Toronto, que está estudiando los efectos generalizados de los medicamentos GLP-1.
“Sí, la pérdida de peso es importante, pero de ninguna manera es toda la historia”, dice. “Tenemos pacientes [taking GLP-1s] que nos dicen: ‘Vaya, mi artritis está mejor’, ‘Mi enfermedad de Crohn o colitis están mejor’, y eso nos motiva a decir: ‘Bueno, ¿cómo está pasando eso?’”
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Cuando un sistema inmunológico sano se activa, aumenta la inflamación para ayudar a combatir amenazas, como bacterias o virus. Pero las investigaciones han demostrado que varias enfermedades metabólicas y cardíacas afectan la capacidad del sistema inmunológico para moderar la inflamación, provocando niveles dañinos de inflamación en respuesta al colesterol, la grasa o la glucosa altos.
“El sistema inmunológico se fortalece donde no debería”, dice Marc Bonaca, cardiólogo y especialista en medicina vascular de la Universidad Anschutz de Colorado. Los tratamientos que inhiben el sistema inmunológico pueden ayudar a reducir la inflamación crónica. Pero hay una contrapartida: debilitar el sistema inmunológico debilita su capacidad para hacer frente a infecciones reales.
Los ensayos clínicos y los datos del mundo real sugieren que los GLP-1 pueden lograr este equilibrio, dice Bonaca. Los estudios han demostrado que la semaglutida (el ingrediente activo de Ozempic) conduce a una reducción de aproximadamente el 40 por ciento en la proteína C reactiva, marcador sanguíneo de inflamación, independientemente de la pérdida de peso. Otros análisis sugieren que los fármacos GLP-1 reducen el riesgo de infecciones. En conjunto, esta evidencia sugiere que los medicamentos pueden estar “calibrando o restableciendo el sistema inmunológico de alguna manera, no solo suprimiéndolo”, dice Bonaca.
Los receptores de GLP-1, la principal hormona que imitan los fármacos, se encuentran en el intestino y en muchos otros órganos. Esto significa que los medicamentos GLP-1 pueden unirse a células de todo el cuerpo. “El hígado, el corazón, los vasos sanguíneos, el riñón y probablemente también el cerebro son los órganos principales en los que estamos bastante seguros de que se produce una reducción de la inflamación. [from GLP-1 drugs]”, dice Drucker. Esto se alinea con la lista de afecciones para el tratamiento que se han aprobado hasta ahora los medicamentos GLP-1.
Más recientemente, el equipo de Drucker publicó este mes un artículo que investiga células de ratones que fueron diseñadas para tener un tipo de enfermedad hepática grave llamada esteatohepatitis asociada a disfunción metabólica (MASH). El exceso de grasa en el hígado provoca inflamación que, con el tiempo, puede provocar fibrosis, una cicatrización grave y endurecimiento de los tejidos. Si la afección no se trata, las personas pueden desarrollar cirrosis y requerir un trasplante de hígado.
“La diabetes tipo 2 y la obesidad [over time] “Contribuyen sustancialmente a la acumulación de grasa en el hígado”, dice Drucker. “Así que no hay duda de que controlar el azúcar en la sangre y perder peso son útiles. Pero muy a menudo eso es extremadamente difícil de hacer en personas con enfermedad metabólica del hígado, y nunca se ha demostrado en un ensayo clínico que la modificación de la dieta y el estilo de vida por sí sola revierta sustancialmente la enfermedad”.
Se ha demostrado que la semaglutida ayuda a resolver MASH en ensayos clínicos en humanos, y la FDA aprobó el medicamento para esa enfermedad el año pasado. El equipo de Drucker quería saber si estas mejoras clínicas se debían únicamente a la pérdida de peso o también a una menor inflamación.
Los receptores de GLP-1 se expresan en niveles muy bajos en el hígado, específicamente en células raras llamadas células endoteliales sinusoidales del hígado. Estas células especializadas son parte de la barrera inmune entre el intestino y el hígado y “están íntimamente involucradas en la defensa de los tejidos”, dice Adnan Said, gastroenterólogo y experto en trasplantes de hígado de la Universidad de Wisconsin-Madison, que no participó en el estudio reciente.
Al desactivar genes que expresan receptores GLP-1 implicados en la pérdida de peso fuera del hígado, el equipo de Drucker demostró que la activación de las células endoteliales sinusoidales del hígado con semaglutida mejoraba de forma independiente la enfermedad hepática en ratones. Cuando el fármaco se unió a los receptores GLP-1 en este pequeño subconjunto de células hepáticas, secretaron proteínas que activaron media docena de otros tipos de células en todo el hígado. Esas proteínas están vinculadas a una serie de acciones reguladoras, incluida la síntesis de grasas, el metabolismo hepático, la función inmune y la supervivencia celular.
“Toda la información que fluye de esta subpoblación de células hepáticas termina siendo muy importante para curar el hígado: reducir la cantidad de grasa que hay en el hígado, reducir la cantidad de inflamación en el hígado y reducir la cantidad de fibrosis”, dice Drucker. “Es un sistema orquestado muy poderoso dirigido por semaglutida”.
En el hígado, los investigadores también encontraron receptores GLP-1 en células inmunitarias llamadas células T, que podrían aportar algunos beneficios antiinflamatorios, pero su papel no pudo confirmarse en el estudio. Si bien los receptores de GLP-1 están presentes en el mismo conjunto de células hepáticas en humanos, el mecanismo deberá verificarse mediante estudios de tejidos humanos.
“Este es un trabajo preclínico y es posible que los modelos de ratones no repliquen las vías de GLP-1 en [a] hígado humano”, dice Said. Otros beneficios de la semaglutida independientes del peso, como una mayor sensibilidad a la insulina, también pueden estar involucrados en las mejoras observadas en la enfermedad hepática, dice.
Aún así, los hallazgos abren nuevas y convincentes vías de investigación sobre cómo los efectos antiinflamatorios de los fármacos GLP-1 pueden ayudar con otras afecciones como la insuficiencia cardíaca, la apnea del sueño y la enfermedad renal crónica, afirma Said.
Bonaca, que no participó en la investigación reciente, dice que el estudio se alinea con las observaciones que él y otros grupos han hecho sobre los tratamientos con GLP-1 para afecciones cardiovasculares. Dirigió un ensayo financiado por Novo Nordisk (que fabrica y vende Ozempic) que probó la semaglutida en la enfermedad arterial periférica: bloqueos en las arterias grandes de las piernas que pueden causar calambres graves y problemas de movilidad. Bonaca sospecha que las mejoras en la marcha observadas en los participantes del ensayo que tomaron semaglutida probablemente se debieron a mecanismos antiinflamatorios en los músculos endoteliales vasculares.
“Vemos un perfil terapéutico único para estos agentes, y en realidad no tiene relación con la pérdida de peso”, dice. Bonaca añade que los conocimientos del nuevo estudio sobre MASH refuerzan este punto. “Se trata de fármacos vasculares y antiinflamatorios con amplios beneficios”, afirma.
Drucker está interesado en ver estudios moleculares similares que podrían aclarar las vías antiinflamatorias en otros órganos. Los investigadores ya están estudiando el uso de estos fármacos para diversas enfermedades inflamatorias crónicas. Eli Lilly, desarrollador de los fármacos GLP-1 Zepbound y Mounjaro, actualmente está realizando ensayos clínicos sobre tratamientos con GLP-1 para la enfermedad de Chron, la artritis y la psoriasis.
Existen limitaciones: la medida en que los medicamentos GLP-1 frenan la inflamación es importante para diferentes enfermedades. Las propiedades antiinflamatorias podrían ayudar con la enfermedad hepática, por ejemplo, pero pueden tener poco o ningún efecto para mejorar otras afecciones. “Tendremos que analizar cada enfermedad una por una”, afirma Drucker. (Drucker ha sido consultor y ha dado charlas para Eli Lilly y Novo Nordisk).
A medida que más evidencia revele las formas en que estos medicamentos actúan más allá de la pérdida de peso y el control del azúcar en la sangre, podría cambiar la forma en que se usan y recetan, dice.
La nueva evidencia refleja “una evolución” en la forma en que los científicos piensan acerca de los medicamentos GLP-1, dice Drucker. “Si su salud es más complicada, entonces su proveedor de atención médica debe comprender que alcanzar los umbrales de pérdida de peso no es el objetivo. [clearest] manera de pensar en los beneficios de estos medicamentos”.