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Carolyn Bertozzi y su equipo de investigación diseñaron y perfeccionaron una estrategia de degradación de proteínas dirigida contra glicoproteínas protectoras del cáncer, llamadas mucinas.

Los Ángeles Cicero/Universidad de Stanford

La diferencia entre jugo y gelatina se reduce a las propiedades físicas y químicas de los ingredientes, incluidas las proteínas y azúcares que determinan la integridad y la oscilación característica de las sustancias gelatinosas. Esto es cierto más allá de la elaboración de postres; Las células se rodean del glicocálix, un tipo gel Matriz formada por proteínas, azúcares y azúcares unidos a proteínas, llamadas glicoproteínas. Estos geles y sus ingredientes median en la forma en que las células interactúan entre sí y con su entorno.1

Carolyn Bertozzibioquímica de la Universidad de Stanford y premio Nobel de química, ha dedicado su carrera a investigar los ingredientes del glicocálix, incluida la familia de glicoproteínas llamadas mucinas, que son ingredientes clave en la moco de los tractos respiratorio, digestivo y reproductivo.2 “Desde hace mucho tiempo me interesan las mucinas porque tienen mucho potencial bioquímico en términos de actividad biológica y potencial biofísico”, dijo Bertozzi. Estas glicoproteínas afectan físicamente la adhesión celular y se comunican químicamente con las células internas y externas. moléculas de señalizaciónque es un doble golpe que las células cancerosas a menudo aprovechan para crecer y propagarse.3

Las mucinas son una palanca que puede controlar las propiedades de la célula… Eso resulta ser importante en muchos entornos de enfermedades, y el cáncer es el entorno que estudiamos.
Carolyn Bertozzi, Universidad de Stanford

«Las mucinas son una palanca que puede controlar las propiedades de la célula», explicó Bertozzi. «Eso resulta ser importante en muchos entornos de enfermedades, y el cáncer es el entorno que estudiamos». Debido a que muchos cánceres expresan y secuestran mucinas de manera anormal para protección física e inmunológica, las mucinas son un objetivo atractivo para la intervención terapéutica. Sin embargo, estas glicoproteínas actúan a través de complejas vías de señalización cooperativa y estructuras secundarias, lo que hace que sea difícil atacarlas con precisión.

En un trabajo reciente publicado en Naturaleza BiotecnologíaBertozzi y su equipo de investigación apuntaron a las mucinas que protegen las células cancerosas de la terapéutica y del sistema inmunológico.4 Diseñaron y perfeccionaron una estrategia de degradación de proteínas dirigida, combinando una proteasa bacteriana selectiva de mucina llamada StcE (pronunciada pegajosa) con un nanocuerpo que se dirige al factor de crecimiento HER2, que provoca el cáncer. Los investigadores descubrieron que su nueva proteasa dirigida a mucina, o mucinasa, degradaba selectivamente las mucinas expresadas por líneas celulares cancerosas, promovía la muerte celular en sistemas de cultivo impulsados ​​por mucina y reducía el crecimiento tumoral en modelos de ratones con cáncer de mama.

Carolyn Bertozzi en el laboratorio con el estudiante graduado Elliot Woods, discutiendo frente a un microscopio.

La bioquímica y premio Nobel Carolyn Bertozzi (izquierda) ha dedicado su carrera a investigar los ingredientes del glicocálix, incluida la familia de glicoproteínas llamadas mucinas.

Los Ángeles Cicero/Universidad de Stanford

Bertozzi no es ajeno al potencial terapéutico de atacar enzimáticamente las glicoproteínas. Su trabajo con objetivos sialidasasque mejoran el acceso de la inmunoterapia a las células cancerosas eliminando las cadenas de azúcar de las glicoproteínas, dieron lugar a una terapia contra el cáncer que se encuentra en la fase 1/2 ensayos clínicos.5,6 A diferencia de las sialidasas, esta nueva mucinasa dirigida altera tanto la proteína mucina como los componentes del azúcar, descomponiendo el glicocálix en forma de gel cortando directamente las glicoproteínas e interrumpiendo la señalización de la mucina. «Cuando doy charlas sobre estas terapias enzimáticas dirigidas, me gusta utilizar metáforas que son como herramientas de jardinería e instrumentos de paisajismo», dijo Bertozzi. “Las sialidasas, a menudo las describo como cortadoras de césped, metafóricamente, mientras que estas nuevas enzimas, estas mucinasas, las comparo con motosierras, que cortan la columna vertebral en lugar de sacudir la hierba o arrancar las hojas”.

Las mucinasas limpian las ramas de glicoproteínas dentro del bosque del glicocáliz, invirtiendo las multifacéticas funciones físicas e inmunológicas de la mucina. “El trabajo que se presenta en este estudio es muy convincente de que se trata de una estrategia que realmente podría revolucionar el campo. Y al dirigir este tipo de enzimas a la superficie del tumor, se crea la posibilidad de eliminar esta capa de mucina que protege a las células tumorales del reconocimiento inmunológico o de los tratamientos farmacológicos”, dijo Karin Strijbismicrobiólogo de la Universidad de Utrecht que investiga el papel de las mucinas en la infección, la inflamación y el cáncer, y que no participó en el estudio.

Este trabajo también abre oportunidades terapéuticas y de investigación para una variedad de otras enfermedades humanas caracterizadas por una biología aberrante de las mucinas, como fibrosis quística o infección de COVID-19.7,8 “Hay muchas enfermedades que tienen una sobreproducción de mucina. Por ejemplo, hay muchas afecciones respiratorias en las que esto ocurre”, dijo Strijbis. “Este tipo de herramientas son realmente esenciales en nuestro campo. Poder abordar las mucinas en su conjunto mediante el uso de este StcE es una gran adición a la caja de herramientas”.

Referencias

  1. Möckl L. El papel emergente del glicocálix de los mamíferos en la organización funcional de la membrana y la regulación del sistema inmunológico. Biol de desarrollo de células frontales. 2020;8:253.
  2. Grondin JA, et al. Mucinas en la defensa e inflamación de la mucosa intestinal: aprendizaje de estudios clínicos y experimentales. Inmunol frontal. 2020;11:2054.
  3. Malaker SA, et al. Revelando el mucinoma humano. comuna nacional. 2022;13(1):3542.
  4. Pedram K, et al. Diseño de una proteasa selectiva de mucinas para la degradación dirigida de mucinas asociadas al cáncer. Biotecnología Nat. [published online: August 03, 2023].
  5. Gray MA, et al. La degradación dirigida de glucanos potencia la respuesta inmune anticancerígena in vivo. Nat Chem Biol. 2020;16(12):1376-84.
  6. Regulación inmune mediada por glicanos con una proteína de fusión bisialidasa (GLIMMER-01). Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU. NCT05259696.
  7. Morrison CB, et al. Mocos, mucinas y fibrosis quística.. Pediatr Pulmonol. 2019;54 Suplemento 3(Suplemento 3):S84-S96.
  8. Chatterjee M, et al. Los dominios de mucina extracelular glicosilada protegen contra la infección por SARS-CoV-2 en la superficie respiratoria. Patógeno PLoS. 2023;19(8):e1011571.