Imagine saber en sus 20 o 30 años que lleva un gen que hará que su mente y su cuerpo se desentragren lentamente.
La enfermedad de Huntington es heredada, implacable y fatal, y no hay cura. Las familias viven con la certeza de la disminución del estiramiento de las generaciones.
Ahora, se informa ampliamente un nuevo tratamiento como un avance.
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La semana pasada, la compañía de terapia génica Uniqure anunció que una infusión cerebral única parecía retrasar la enfermedad en un pequeño estudio clínico.
Si se confirma, esto no solo sería un hito para la enfermedad de Huntington, sino que potencialmente la primera vez que una terapia génica se ha demostrado en cualquier trastorno neurodegenerativo de inicio de adultos.
Pero los resultados, que se anunciaron en un comunicado de prensa, son tempranos, no revisados y se basan en comparaciones externas. Entonces, si bien estos hallazgos ofrecen a las familias esperanza después de décadas de fracaso, debemos seguir siendo cautelosos.
¿Qué es la enfermedad de Huntington?
Huntington es una enfermedad rara pero devastadora, que afecta a alrededor de cinco a diez personas en 100,000 en países occidentales. Eso significa miles en Australia y cientos de miles en todo el mundo.
Los síntomas generalmente comienzan en la mediana edad. Incluyen movimientos involuntarios, depresión, irritabilidad y disminución progresiva en el pensamiento y la memoria. Las personas pierden la capacidad de trabajar, administrar dinero, vivir de forma independiente y eventualmente cuidarse a sí mismas. La mayoría muere de diez a 20 años después del inicio.
La enfermedad es causada por un estiramiento expandido de ciertas repeticiones de ADN (CAG) en el gen de la caza. El número de repeticiones influencias fuertemente cuando comienzan los síntomas, con expansiones más largas generalmente relacionadas con el inicio anterior.
Buscando un tratamiento
El gen que causa la enfermedad de Huntington se identificó en 1993, hace 32 años. Poco después, los estudios de ratones mostraron que apagar la proteína de caza de caza mutante incluso después de que los síntomas habían comenzado podría revertir los signos y mejorar el comportamiento.
Esto sugirió que reducir la proteína tóxica podría ralentizar o incluso revertir en parte la enfermedad. Sin embargo, durante tres décadas, cada intento de desarrollar una terapia para las personas no ha podido mostrar un beneficio clínico convincente. Los ensayos de drogas que reducen las cazadoras y otros enfoques no retrasaron la progresión.
¿Cuál es el nuevo tratamiento?
La terapia génica única, llamada AMT-130, implica cirugía cerebral guiada por MRI. Los cirujanos infunden un virus diseñado directamente en las regiones del cerebro caudado y putamen, que se ven fuertemente afectados en Huntington.
El virus conlleva un “microARN” genético corto diseñado para reducir la producción de la proteína de huntingtina afectada.
Al administrarlo directamente al cerebro, el tratamiento evita la barrera hematoencefálica. Este muro natural generalmente evita que los medicamentos ingresen al sistema nervioso central. Esa barrera ayuda a explicar por qué tantas drogas dirigidas al cerebro han fallado.
¿Qué encontraron?
Unos 29 pacientes recibieron tratamiento, con 12 en cada grupo (una dosis baja y una dosis alta) seguidas durante tres años. Según Uniqure, los que se le dio la dosis más alta disminuyó mucho más lento de lo esperado.
El estudio comparó la cantidad de movimiento, pensamiento y función diaria de los participantes, en comparación con un grupo externo coincidente de un registro global de Huntington (lo que significa que no eran parte del estudio). La compañía afirmó que los que se le daba la dosis más alta tenía una desaceleración del 75% en su declive.
En una escala funcional centrada en la independencia, la compañía informó una desaceleración del 60% en declive para el grupo de dosis más alta.
Otras pruebas de movimiento y pensamiento también favorecieron el tratamiento. El daño de las células nerviosas en el líquido espinal fue menor para los participantes del estudio de lo que se esperaría para los pacientes no tratados.
¿Por qué deberíamos ser cautelosos?
Estos hallazgos son una instantánea temprana de resultados reportados por la compañía, aún no revisado por pares. El estudio comparó a los pacientes tratados con un grupo de control coincidente externo, no a las personas aleatorizadas con placebo al mismo tiempo. Este diseño puede introducir sesgo. Los números también son pequeños, solo 12 pacientes en la marca de tres años, por lo que no podemos sacar conclusiones sólidas.
La compañía informa que la terapia generalmente fue bien tolerada, sin nuevos eventos adversos graves relacionados con el medicamento desde finales de 2022. La mayoría de los problemas estaban relacionados con la infusión neurociruúrgica en sí y se resolvieron. Pero en una enfermedad que ya causa síntomas tan graves, a menudo es difícil saber qué cuenta como un efecto secundario.
La compañía Uniqure ha dicho que planea buscar la aprobación regulatoria en 2026 sobre la base de este conjunto de datos.
Los reguladores enfrentarán decisiones difíciles: si permitir el acceso antes antes de que se aborden todas las preguntas e incertidumbres, en función de las necesidades de una comunidad sin opciones efectivas, y esperar más datos mientras las personas reciben tratamiento, o insisten en ensayos más grandes que confirman los resultados antes de la aprobación.
¿Qué significa?
Si se mantienen, estos resultados representan los primeros signos convincentes de que una terapia dirigida a genes puede frenar la enfermedad de Huntington. También pueden ser la primera evidencia de beneficio de una terapia génica en cualquier trastorno neurodegenerativo de inicio de adultos. Eso sería un hito después de décadas de fracaso.
Pero estos resultados no prueban el éxito. Solo los estudios más grandes, más largos y totalmente revisados por pares mostrarán si este tratamiento realmente cambia vidas. Incluso si se aprueba, una compleja terapia genética neuroquirúrgica puede no ser fácilmente accesible para todos los pacientes.
La compañía ha dicho que el precio del medicamento sería similar a otras terapias genéticas, que pueden costar más de $ 3 millones por paciente, y tendrá el costo adicional de la cirugía cerebral.
La comida para llevar
Para las familias que llevan este gen, la esperanza es profunda. Pero la precaución es igual de importante.
Podemos estar presenciando el primer paso creíble para desacelerar una enfermedad neurodegenerativa de inicio adulto heredado, o simplemente una señal temprana que puede no mantenerse.
En última instancia, solo el tiempo y la ciencia rigurosa mostrarán si este tratamiento ofrece los beneficios de manera tan urgente necesaria.
Bryce Vissel, Profesor de Cojoint, Escuela de Medicina Clínica, UNSW Sydney
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