CLas células producen perpetuamente montañas de desechos, como proteínas dañadas u orgánulos desordenados, pero tienen desarrolló un plan de reciclaje sostenible para evitar acumulaciones de basura.¹ La autofagia es un proceso esencial de eliminación de desechos que recupera piezas usadas para obtener recursos que la célula puede reutilizar. Los científicos están explorando cómo la autofagia afecta la crecimiento de células tumoralespero pocos estudios se han centrado en su papel en la metástasis.²

Publicando en informes celulares, Los investigadores identificaron un regulador de autofagia pasado por alto durante mucho tiempo que impide que los cánceres de mama crucen los límites de los tejidos.³ Al estudiar la variación de este gen, algún día los científicos podrán aprovecharlo para predecir metástasis en pacientes con cáncer.

Aunque el reciclaje beneficia al medio ambiente, la autofagia tiene un efecto más matizado sobre el cáncer. Estudios previos reveló que algunos genes de autofagia protegen contra los tumores o los exacerban.⁴ «Sin embargo, hay una gran cantidad de otros genes que impactan o regulan la autofagia que no han sido examinados sistémicamente», dijo Jun Lin Guan, biólogo celular de la Universidad de Cincinnati y coautor del estudio. Además, los investigadores examinaron principalmente cómo los factores de autofagia controlan el tumor primario. «Hubo relativamente pocas investigaciones que analizaran específicamente la metástasis», señaló Guan.

Guan y su equipo compararon 171 genes que influyen en la autofagia para estudiar cómo afectan la metástasis en un modelo de ratón de cáncer de mama. Mediante el uso de pantallas de eliminación de repeticiones palindrómicas interespaciadas reguladoras agrupadas (CRISPR) -proteína asociada a CRISPR (Cas9), eliminaron sistemáticamente cada gen para ver si su ausencia permitía que los tumores se propagaran sin control.

De 171 genes reguladores de la autofagia, identificaron unas pocas docenas que frenaban la metástasis. En su ausencia, las células tumorales se diseminan al pulmón, un órgano al que este tipo de cáncer no suele llegar. El gen que codifica la proteína p47 produjo la mayor diferencia cuando se agotó, lo que sugiere que desempeña un papel clave en frenar la metástasis del cáncer de mama. “Antes se desconocía que pudiera afectar al cáncer”, comentó Guan.

Cuando los investigadores comprobaron un base de datos existente sobre expresión genética del cáncer de mamadescubrieron que los individuos con una menor expresión de p47 en sus células tumorales tenían más probabilidades de desarrollar metástasis, lo que sugiere que los cánceres cruzan las fronteras de los tejidos más fácilmente cuando falla su plan de reciclaje.⁵ Guan especuló que los científicos podrían haber pasado por alto p47 en estudios anteriores sobre metástasis porque no estaba en su radar como un gen cancerígeno relevante. Al llevar a cabo un enfoque imparcial sobre 171 reguladores de autofagia conocidos, él y su equipo tropezaron con su importancia por casualidad.

Mientras estudiaba cómo influye p47 en la autofagia, el equipo se centró en los lisosomas, orgánulos que suministrar las enzimas digestivas necesario para reciclar los residuos.⁶ En ausencia de p47, Guan y su equipo observaron una gran cantidad de lisosomas disfuncionales, lo que sugiere que la proteína es importante para el mantenimiento de estos orgánulos.

Además de regular la autofagia, p47 inhibe una cascada de señalización inmune que los investigadores previamente vinculado a metástasis.⁷ El equipo descubrió que, en condiciones celulares normales, p47 transportaba al instigador inmunológico, Modulador esencial NFkB (NEMO)hacia la planta de reciclaje de la célula, evitando así una respuesta inmune.⁸ Sin embargo, en ausencia de p47, NEMO puso en marcha la respuesta inmune.

«Me emocionó mucho ver que llevaron a cabo una evaluación genética tan bien enfocada en el ratón», dijo Jean-François Côté, un investigador de metástasis de la Universidad McGill que no participó en el trabajo. “El 99,9 por ciento de las personas lo hace en cultivo celular”, añadió. Es difícil evaluar qué genes controlan la propagación del cáncer entre órganos mediante cultivos celulares, pero los modelos de ratón permiten a los investigadores abordar esas preguntas.

Los investigadores utilizaron ratones desnudos en sus experimentos; Además de carecer de pelaje, también carecen de un sistema inmunológico completamente funcional.⁹ A Côté le gustaría que este estudio se repitiera en ratones equipados con un complemento completo de defensas que puedan influir en el tumor. «La metástasis no es únicamente un proceso que depende de la célula cancerosa, sino que está impulsada por todo el microambiente del tumor primario», explicó.

En el futuro, Guan y su equipo planean explorar si p47 limita la metástasis de otros tipos de cáncer. Más allá de eso, tienen otros 37 genes de su análisis CRISPR-Cas9 para analizar. La relación de la autofagia con el cáncer sigue siendo en gran medida desconocida, y estos hallazgos pueden revelar más pistas sobre su intrincada conexión.

Referencias

1. Kuma A, Mizushima N. Papel fisiológico de la autofagia como sistema de reciclaje intracelular: con énfasis en el metabolismo de los nutrientes.. Biol de células semínicas. 2010;21(7):683-690.
2. Santanam U, et al. Atg7 coopera con pten pérdida para impulsar el crecimiento del tumor de cáncer de próstata. Desarrollador de genes. 2016;30(4):399-407.
3. Hao M, et al. En vivo La pantalla knockout CRISPR identifica p47 como un supresor de la metástasis del cáncer de mama HER2+ al regular el tráfico de NEMO y el flujo de autofagia. Informes celulares. 2024;43(2):113780.
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5. Györffy B, et al. Una herramienta de análisis de supervivencia en línea para evaluar rápidamente el efecto de 22.277 genes en el pronóstico del cáncer de mama utilizando datos de microarrays de 1.809 pacientes.. Tratamiento del cáncer de mama. 2010;123(3):725-731.
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7. Malla RR, Kiran P. Vías del microambiente tumoral: regulación cruzada en la metástasis del cáncer de mama. Genes y enfermedades. 2022;9(2):310-324.
8. Shibata Y, et al. p47 regula negativamente la activación de IKK al inducir la degradación lisosomal de NEMO poliubiquitinado. comuna nacional. 2012;3:1061.
9. Pelleitier M, Montplaisir S. El ratón desnudo: un modelo de función deficiente de las células T. Métodos para lograr Exp Pathol. 1975;7:149-166.